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【2022 ASH】宋永平教授，徐卫教授：深入挖掘POLARIX研究数据，源源不断为临床提供更多价值

2022年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球血液学领域最大规模的国际盛会——第64届美国血液学会（ASH）年会盛大召开。全球III期POLARIX研究证实靶向CD79b抗体偶联药物维泊妥珠单抗（Pola）联合R-CHP方案成为初治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域20年来首次超越经典R-CHOP方案的一线疗法。此次ASH大会报道更新了POLARIX研究3年PFS的结果，Pola-R-CHP相较R-CHOP的PFS获益得以维持，ΔPFS 7.7%，较2年ΔPFS 6.5%进一步提升，显著增加患者一线治愈机会。大会进一步披露了POLARIX研究的最新特别分析、循环肿瘤DNA（ctDNA）探索性分析和健康相关生活质量（HRQoL）分析数据，【肿瘤资讯】对相关内容进行了整理，并特邀郑州大学第一附属医院宋永平教授和江苏省人民医院徐卫教授对研究进行解读，分享临床经验，以供参考。

本文要点

· 截至随访时间2022年6月15日，一线Pola-R-CHP相较R-CHOP治疗的PFS获益得以维持，ΔPFS进一步提升，达到7.7%。基于POLARIX研究中预设的探索性分析，ctDNA对初治DLBCL患者具有预后价值^[1]。

· 对未来10年二线治疗潜在影响的POLARIX研究 Ad Hoc分析显示，一线维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗将使患者接受二线治疗的风险降低27%^[2]。

· POLARIX研究HRQoL分析提示，一线维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗能快速且持续改善疾病症状和患者生活质量^[3]。

POLARIX研究ctDNA探索性分析：ctDNA对初治DLBCL患者具有预后价值，Pola-R-CHP治疗3年PFS进一步提升

此次报道更新了POLARIX研究3年PFS的结果，截至随访时间2022年6月15日，Pola-R-CHP相较R-CHOP的PFS获益得以维持，ΔPFS 7.7%，较2年ΔPFS 6.5%进一步提升（图1），提示对于一线DLBCL患者的获益仍持续存在。

回顾性研究表明，初治DLBCL患者在1-2个周期的诱导治疗后，ctDNA水平变化（对数差异倍数[LFC]截止值为2.0）与无事件生存率（EFS）和OS相关。ctDNA的预后价值尚未得到前瞻性验证，于是研究者进行了一项预设的POLARIX研究ctDNA探索性分析，结果也入选此次ASH大会口头报告。

319/440（72.5%；Pola-R-CHP组）和299/439（68.1%；R-CHOP组）名患者的基线和C2D1配对ctDNA样本结果可用。两组基线ctDNA水平无统计学差异。在两组中，基线ctDNA水平高于平均每毫升突变分子(MMPM)中位值患者的PFS（Pola-R-CHP:HR，1.96[1.21–3.18]；R-CHOP:HR：1.43[0.92–2.20]）和OS（Pola-R-CHP:HR2.17[1.07–4.37]；R-CHOP：HR，2.10[1.05–4.21]）较短（图2）。

在一个周期治疗后，ctDNA水平降幅较大的患者相较降幅较小的患者具有更长PFS和OS：LFC阈值为2.5能够更好地识别预后较差的患者（LFC<2.5 vs LFC≥2.5，PFS HR 2.89[1.78–4.69]，24个月PFS率65.7%[58.3-74.0]vs 87.0%[82.0-92.2]；OS HR 1.87[0.98–3.58]，24个月OS率86.2%[80.8–92.0]vs 91.8%[87.7–96.0]）（图3）。在Pola-R-CHP组中，C2D1时ctDNA清除的患者的预后优于可检测到ctDNA的患者（未清除vs清除，PFS HR 2.98[1.53–5.80]；OS HR 2.74[1.07–7.02]）。在多变量分析中，LFC 2.5和ctDNA清除均为Pola-R-CHP治疗患者PFS和OS的预后因素。

基于POLARIX研究中预设的探索性分析，ctDNA对初治DLBCL患者具有预后价值。ctDNA水平的早期变化可用于风险适应试验设计，用来确定那些需要替代治疗的患者。

图1. Pola-R-CHP组与R-CHOP组PFS获益情况

【2022 ASH】宋永平教授，徐卫教授：POLARIX研究数据的继续挖掘再分析为临床提供更多有价值的思考-12132224.png 图2. 基线ctDNA水平与PFS的关系

【2022 ASH】宋永平教授，徐卫教授：POLARIX研究数据的继续挖掘再分析为临床提供更多有价值的思考-12132248.png 图3. C2D1时ctDNA降幅与PFS的关系

POLARIX研究 Ad Hoc分析：与 R-CHOP 相比，维泊妥珠单抗联合R-CHP 将使患者接受二线治疗的风险降低了 27%

研究者利用来自POLARIX研究中六个国家患者数据（数据截止日期：2021 6月28日），评估一线接受维泊妥珠单抗联合R-CHP和R-CHOP方案治疗后对患者二线治疗的潜在影响。

结果显示，在 POLARIX研究接受二线治疗的患者（Pola-R-CHP，n=78；R-CHOP，n=109）中，由于疾病进展，两组中的大多数 (84%) 需要后续治疗。与之前报道的 PFS 获益一致，Pola-R-CHP组接受的二线治疗患者少于 R-CHOP 组，风险降低 34%（次分布 HR，0.66；95% CI：0.49–0.88 )；24个月二线治疗的累积发生率分别为 17.1%（95% CI：13.5-20.6）和 24.4%（95% CI：20.4-28.5）（图 4A）。需要二线治疗的危险因素有：Ann Arbor III–IV期、大包块疾病和双表达淋巴瘤 (DEL)。正如预期， Pola-R-CHP 和 R-CHOP 组患者进展后接受的二线疗法类型相似，表明不管一线使用哪种治疗方案都不会改变后续治疗策略的选择。在真实世界医疗环境背景下，在 IPI 2-5 的患者中，用Pola-R-CHP替代R-CHOP作为IPI 2-5分患者的一线治疗将使患者接受二线治疗的风险降低27%（图 4B）。对于纳入分析的六个国家而言，总共27741名患者将避免后期治疗的负担。

图4. A) POLARIX 研究Pola-R-CHP和R-CHOP组二线治疗的累积发生率：B) 一线Pola-R-CHP 或R-CHOP 治疗的患者需要二线治疗的预估发生率

POLARIX研究HRQoL分析：大多数患者的疾病症状和生活质量在治疗一个周期后即有所改善且能长期维持

有研究报道淋巴瘤患者由于疾病和治疗相关症状会导致HRQoL受损（Hlubocky FJ, et al. Leuk Lymphoma 2013）。然而，使用来自大型前瞻性临床试验的关于初治DLBCL患者生活质量的动态数据有限。在这项分析中，研究者使用POLARIX研究中患者报告结果（PRO）计算患者身体功能、疲劳、淋巴瘤相关症状评分（FACT-LymS）和治疗相关症状评分（EORTC QLQ-C30），以充分描述患者的生存质量情况。

整个研究过程中的问卷回复率高（＞80%）。两个治疗组患者的淋巴瘤症状、身体功能和疲劳评分基线水平相似。Pola-R-CHP和R-CHOP治疗1个周期后大多数患者淋巴瘤相关症状评分得到快速改善（在任何时间点具有临床意义改善的患者分别为82.3%和81.3%），并且在治疗结束后第一次评估时可以看到症状改善始终保持（图5）。Pola-R-CHP与R-CHOP相比，身体功能和疲劳的改善相似（在任何时间点身体功能有临床意义改善的患者分别为42.4%和39.6%；疲劳分别为74.8%和68.2%）；治疗结束后的第一次评估这种改善趋于稳定。治疗过程中，使用Pola-R-CHP治疗的患者比使用R-CHOP治疗的更频繁出现腹泻症状，使用R-CHOP治疗的患者比使用Pola-R-CHP治疗更频繁出现便秘症状；两个治疗组报告恶心和呕吐症状并不频发。腹泻、便秘、恶心和呕吐等相关症状均在治疗结束时恢复到基线水平。

图5. FACT-LymS淋巴瘤相关症状评分A）症状评分有临床意义的差异B）随时间的平均变化

专家观点前瞻

宋永平

主任医师、教授、博士生导师

郑州大学附属肿瘤医院副院长

中原名医，国务院特殊津贴专家
中华医学会血液学分会第十届常委
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国老年医学学会血液学分会副会长
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
河南省生命关怀协会会长
河南省医学会副会长
中华血液学杂志编委
白血病淋巴瘤杂志副主编

DLBCL使用标准一线R-CHOP方案治疗后仍有40%患者会出现疾病复发，患者在进行后线治疗后，治愈率仅10%左右。维泊妥珠单抗作为靶向CD79b、并将携带的MMAE直接递送入肿瘤细胞的ADC，其出现改变了DLBCL的治疗格局。POLARIX研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球关键III期临床研究，其结果证实与R-CHOP组相比，维泊妥珠单抗联合R-CHP组的PFS显著改善，使疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%，是近20年来全球范围内所有大规模临床研究结果中首个实现了超越R—CHOP方案疗效的研究。此次入选ASH大会的特别分析进一步验证了包括DEL等高危DLBCL患者接受维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗相较于R-CHOP能显著降低接受二线治疗的风险。期待未来随着随访时间的延长，有更多维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗的获益证据。

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

南京市血液学会副主任委员

《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

随着液态活检的快速发展，采用体液对患者的疾病分子特征进行分析成为可能。其中ctDNA具有多种潜在临床应用价值，包括用于肿瘤的早期诊断、残留病灶的检测、疗效的监测等。此次POLARIX研究中关于ctDNA的探索性分析数据具有前瞻性，也证明了其在DLBCL的预后价值。ctDNA是早期识别疾病进展患者的敏感指标，后续在临床试验设计中将有用武之地。另外从POLARIX研究的再分析数据也可以看到，现在临床越来越重视患者生活质量的提高，维泊妥珠单抗联合R-CHP治疗能够快速且持久改善患者淋巴瘤相关症状，同时减轻患者病痛，具有重要临床意义。希望维泊妥珠单抗能尽快成为中国DLBCL患者可及的治疗选择，进一步提升患者的长期生存和生活质量。

参考文献

1. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157559.html
2. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157904.html
3. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157761.html

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