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跬步千里，厚积薄发| 巴一教授：食管癌免疫治疗中的机遇和挑战

2022年12月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌是全球范围内常见的消化道恶性肿瘤之一，而我国又是食管癌的高发地区^[1]。近年来，免疫治疗已经成为了食管癌一线治疗的标准疗法，同时正不断向局晚期及围术期食管癌的治疗领域延伸探索。尽管免疫治疗扩大了患者的获益，仍有一部分患者要面对治疗无应答或继发性耐药的窘境。如何逆转患者的原发及继发性耐药并探索出更适合中国食管癌患者的治疗方案，值得进一步探讨。本期【肿瘤资讯】特别邀请到天津医科大学肿瘤医院巴一教授，畅谈目前食管癌免疫治疗中面临的机遇和挑战。

巴一

教授、主任医师、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院主任医师、博士生导师
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会主任委员
中国医师协会肿瘤分会副会长
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
研究方向：消化系统恶性肿瘤的诊断与治疗
承担多项科技部及国家基金委课题
以第一作者或通讯作者发表SCI论文多篇，单篇论文最高引用次数>2000次
获政府特殊津贴、国家百千万人才、教育部新世纪人才、天津市青年科技奖、天津市131人才称号
获中国抗癌协会科技奖、中华医学科技奖、华夏医学科技奖、天津市科技进步奖等；获发明专利5项

免疫成为食管癌标准方案，但仍存在未满足需求

巴一教授：食管鳞癌属于非常难治的癌种之一，由于其预后较差，当进展到晚期，总体生存期多在一年以内^[2]。

目前食管癌的化学治疗，多以“5-氟尿嘧啶+顺铂”的化疗方案为主^[3]，但在临床中，患者的生存期延长获益依然有限。另一种药物紫杉醇在食管鳞癌的治疗中，虽然增加了有效率，但对生存期的提高并不明显^[4]。因此，虽然TP方案在国内应用较多，但国际免疫联合化疗的方案仍以5-氟尿嘧啶联合顺铂为主。

近年来，免疫治疗对晚期食管癌的优势逐渐突显，无论是FDA还是NMPA，均已批准多种免疫疗法用于食管癌患者的一线及二线治疗。尽管目前免疫治疗可以使整体人群获益，但尚不能惠及所有患者，如何更加精准地治疗，已成为新的挑战。此外，原发性耐药、超进展以及严重不良反应也对临床治疗造成了极大困扰。

尽管PD-L1高表达、MSI-H及TMB-H食管鳞癌患者可能从免疫治疗中获益更多，但阴性患者并不能排除有用药获益的可能。因此优化筛选出更特异的标志物、更精准的免疫受益人群，仍需要更多探索。

免疫助力食管癌新辅助获益，仍需大样本研究证实

巴一教授：对于食管癌这一类预后不良的疾病来说，早期的干预将会提升患者整体的远期生存。由于免疫治疗在晚期食管癌中取得良好疗效，国内外学者在围术期食管癌展开了较多免疫相关的研究。CROSS研究奠定了术前新辅助放化疗的地位，可以为患者带来生存获益；除此之外新辅助化疗在食管癌中也有所尝试，总的来说，新辅助放化疗会取得较新辅助化疗更高的pCR率，但也有Meta分析显示二者的远期生存率相似^[5]。

在今年ASCO GI发布的JCOG1109研究中，我们可以看到DCF三药化疗方案成效显著^[6]。

而免疫治疗的加入或可使新辅助治疗格局更加多样，肿瘤医生不仅希望看到患者获得长生存，更希望看到患者得到治愈。但目前免疫新辅助这类研究多为小样本探索性研究，证据尚不充分，还需要更多的大型临床研究进行验证。需要在保障患者更多获益的基础上进行有组织、有伦理批准地尝试和探索。希望在不久的将来，我们能够看到免疫治疗联合化疗在新辅助治疗中取得卓越的成绩。

新方案不断探索，食管癌治疗未来可期

巴一教授：食管癌的免疫治疗疗效确切，如何将其疗效最大化，已经有非常多的尝试，如更换化疗方案、新靶点的开发（TGF-β、LAG-3、TIGIT等）、靶免联合、双免联合方案等策略。在新药研发方面，TIGIT是T细胞表面的一种共抑制受体，阻断TIGIT可能导致T细胞和NK细胞活化，与PD-L1抑制剂发挥协同增效作用^[7]。基于这些基础，现在SKYSCRAPER 07和SKYSCRAPER 08两项大型的三期的临床试验正在评估TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂用于食管癌的疗效。

SKYSCRAPER 07研究主要评估接受过同步放化疗的局晚期不可切除食管鳞癌患者应用Tiragolumab联合阿替利珠单抗维持治疗的疗效及安全性，SKYSCRAPER 08研究主要评估不可切除或转移性食管鳞癌的患者应用Tiragolumab联合阿替利珠单抗及化疗的疗效及安全性。我们期待在这两个大型的三期研究结果中看到TIGIT抑制剂的加入对晚期食管鳞癌治疗产生的积极影响，从而使免疫抑制剂联合治疗在单药治疗的基础上更进一步。

迄今为止，有多项“靶免联合”、“双免联合”等方案也在如火如荼的研究中，如PD-1/CTLA4双抗+化疗等。希望这些方案在不远的将来能更有效的改善食管癌患者的预后。

参考文献

[1] 国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）. 中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.
[2] 冷雪峰, 罗启余, 韩泳涛. 晚期食管癌免疫治疗药物及临床试验进展[J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(7):6.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.
[4] 邓家营(综述)[1,2] 王春雨[1,2] 赵快乐(审校)[1,2]. 紫杉醇(PTX)在食管癌同期放化疗中的研究进展[J]. 复旦学报:医学版, 2014(41):700.
[5] Xiao X, Yang YS, Zeng XX, et al. The comparisons of neoadjuvant chemoimmunotherapy versus chemoradiotherapy for oesophageal squamous cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2022;62(1):ezac341.
[6] Kazuo Koyanagi. Impact of preoperative therapy for locally advanced thoracic esophageal cancer on the risk of perioperative complications: Results from multicenter phase III trial JCOG 1109. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 3; abstr 162). 10.1200/JCO.2021.39.3_suppl.162.
[7] Waight J D, Dhan C, Sylvia D, et al. Selective FcγR Co-engagement on APCs Modulates the Activity of Therapeutic Antibodies Targeting T Cell Antigens[J]. Cancer Cell, 2018, 33(6):1033-1047.e5.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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