1.NENs诊治发展——SSA成为NET常用一线治疗方案
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasmas，NENs）是从弥漫性内分泌系统中出现的一种相对罕见的异质性恶性肿瘤。根据2019年WHO分类，NENs可分为高分化神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NET）和低分化神经内分泌肿瘤（neuroendocrine carcinomas，NEC）。胃肠胰腺型NET(GEP-NET)是最为常见的亚型，通常在整个胃肠道中发展，基于SEER数据库显示美国GEP-NETs年患病率估计为3.56/100000人 [1,2]。
考虑到生长抑素受体在大多数NET中表达，生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）很快成为主要治疗手段，其作用机制是通过减少激素肿瘤生成从而缓解症状。长效释放（long-acting release，LAR）奥曲肽和兰瑞肽在NET治疗中地位的确定，主要归功于两项前瞻性III期临床研究（分别是PROMID和CLARINET），多项指南（ENETS、NCCN、ESMO、中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南）及共识（中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识）明确指出，推荐SSA作为分化良好的晚期NET患者的一线治疗药物。今天我们就NET中SSA相关研究进行梳理，共同学习SSA在NET治疗方面的新进展。
2. SSA应用进展管窥
2.1多种因素影响患者使用SSA治疗决策
尽管，我们都熟知SSA已经成为NET一线治疗药物，然而2022年发表的一项定性研究[3]提供了一种全新的视角，给予临床医师在NET患者治疗决策过程中一些新的启发。通过对（≥21岁）美国成人NET患者进行开放性问答，询问患者使用SSA不同制剂的经验、偏好选择和属性特征，共收集到34个特有有利属性和82个特有不利属性，其中SSA治疗过程中最重要的3个属性是——副作用、控制症状和稳定肿瘤的能力（图1）。
图1 排名前十的SSA治疗特征
此外，该项研究还基于定性采访结果创新性地提出了SSA治疗NETs的关键点概念模型。症状控制是两种SSA药物治疗的关键有利属性，奥曲肽LAR的关键不利因素为注射疼痛、注射部位硬块以及疗效随时间降低和针头尺寸（图2）。
图2 SSA治疗关键属性概念模型
这些结果从某种程度上体现了NET患者参与临床治疗决策过程中认为重要的属性，因此，可以在后续纳入到真实世界临床背景下的医患沟通以及临床个体化诊疗处方过程中。
2.2 SSA在真实世界研究与RCT中的较量
尽管SSA可延长高分化GEP-NET患者的无进展生存期（PFS），但随机临床试验（RCT）合格标准受到严格限制，这与NENs中的高度异质性相违背。2021年发表的一篇研究[4]，从西班牙R-GETNE登记研究中筛选接受SSA单药治疗的高分化（Ki-67%≤20%）转移性GEP-NET患者，采用Bayesian-Cox模型评价药物疗效，从而比较真实世界临床实践与RCT在生存率结局方面的结果。真实世界研究对RCT的外部有效性进行了验证，结果显示，纳入的535例患者中，一般患者接受奥曲肽LAT（n=266），另一半患者接受兰瑞肽自体凝胶（n=269），奥曲肽中位PFS为28.0个月（95% CI：22.1-32.0），兰瑞肽中位PFS为30.1个月（95% CI：23.1-38.0），兰瑞肽和奥曲肽的总体风险比为0.90（95% CI：0.71-1.12）。
由此可见，奥曲肽LAR和兰瑞肽自体凝胶对患者PFS的影响相似，两种方法都是分化良好的转移性GEP-NENs患者的有效替代方法（图3）。
图3 a.兰瑞肽自体凝胶与奥曲肽LAR对PFS随时间推移的治疗效果；
b. 时间对PFS的影响。
2.3 SSA应用拓展及处方模式
2022年发表于Journal of Endocrinological Investigation上的一篇回顾性研究[5]探索了SSA在肢端肥大症和NETs中的处方模式。该研究从哥伦比亚卫生系统（Columbian Health System）中筛选213名患者，其中139名肢端肥大症患者（65.3%）、74名NTEs患者（34.7%），这些患者均使用了SSA（包括奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽），结合社会人口统计学变量、临床变量（包括诊断及合并症）以及药物治疗变量（包括剂量、更换药物、使用持续性和合并用药）对这些患者进行分析。结果显示，女性患者占大多数（58.7%），肢端肥大症常用的药物为兰瑞肽（n=107,50.2%），NETs患者常用药物为奥曲肽（n=102,47.9%），87.1%NETs患者均接受临床最大剂量用药，且患者更换治疗药物比例较肢端肥大正低（图4）。
图4 哥伦比亚卫生系统2015-2020年肢端肥大症及NETs患者用药改变情况
2.4 SSA给药间隔缩短或能提高抗增殖作用
SSA标准使用方式多为4周治疗方案，然而一项回顾性队列研究[6]选取一组诊断为转移性GEP-NETs患者，这些患者接受三周间隔的SSA给药治疗方式，旨在评估缩短用药间隔对抗增殖和改善患者症状的潜在效用。结果显示，使用高于标签剂量的SSA可显著延长患者PFS，并可作为其他毒性更大治疗的手段的衔接桥梁（图5）。
图5 整个队列中剂量递增后的PFS，按SSA剂量递增的适应症分层
3. 小结
NETs临床治疗药物主要包括控制激素相关症状的药物以及控制肿瘤生长的药物两大类，其中SSA在NETs治疗过程中具有重要的基石地位，可同时发挥抗分泌及抗增殖的作用。然而，面对诸多的NETS治疗药物选择时，临床医师应结合患者具体情况、综合评估诸多因素后，诸如肿瘤部位、功能性、分期、生长速度、血供情况、患者基础疾病及个人医院等，再进行个体化的处方用药。目前，在肿瘤治疗领域，联合用药是非常常见的治疗模式，然而在联合靶向或化疗药物方面仍需要更多的前瞻性临床研究数据给予背书和证据支持，尤其是在联合靶向药物时应充分重视药物不良反应的管理，如高血压、蛋白尿、水肿等，联合用药也应从低剂量开始。
MCC号LAN22121135有效期2023-12-15，资料过期，视同作废。
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