在今年ASCO大会上，DESTINY-Breast04研究（简称DB04研究）一经公布，现场便响起了经久不息的掌声，它代表着乳腺癌治疗格局迎来了翻天覆地的变化，打破了传统以HER2状态二元区分的乳腺癌治疗，“HER2低表达”再次进入临床医生的视野并引起极大的关注。在本届圣安东尼奥乳腺癌大会（2022 SABCS）上，DB04研究再次公布了其详细的亚组分析结果，表明无论患者基线状态如何，均可从T-DXd治疗中获益。基于此，【肿瘤资讯】特邀聂建云教授围绕亚组数据，为我们进行全方位的解读和点评。
本期特邀专家——聂建云 教授
加拿大麦吉尔大学 博士后
云南省肿瘤医院 昆明医科大学第三附属医院副院长
云南省高层次人才医学学科带头人
“云南省有突出贡献优秀专业技术人才”（“省突”）津贴获得者
中国抗癌协会青年理事
中国CSCO乳腺癌专家委员会常务委员
中国CSCO患者教育专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组委员
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤专家委员会委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
云南省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
DB04研究开启HER2低表达乳腺癌治疗破局之路
既往对于HER2状态的判定，往往简单地二元区分为HER2+（IHC3+或IHC 2+/FISH+）以及HER2-（IHC 2+/FISH-或IHC1+或IHC 0）。对于IHC 2+/FISH-或IHC1+这部分人群，鉴于无法从既往的传统抗HER2方案中获益，一般会根据HR状态区分为HR+（Luminal型）和HR-（三阴性）进行治疗。随着T-DXd的问世，IHC2+、FISH-或IHC1+这部分人群首次取得了突破性的治疗获益，HER2状态的区分也迎来了一种新的诊断标准：HER2低表达，及原来被划分为HER2-的IHC 2+/FISH-或IHC1+人群。
DB04研究是第一项评价T-DXd对比医生选择化疗方案（TPC）用于HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性的随机III期临床试验。在今年ASCO大会上公布的初步结果[1]显示，研究达到主要终点，无论患者HR状态如何，T-DXd治疗组PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，在HR+患者中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.001）；在HR-人群中，T-DXd也取得了获益优势，中位PFS分别为8.5个月vs 2.9个月 (HR 0.46)，中位OS 18.2个月vs 8.3个月 (HR 0.48)。在其他亚组分析中，整体上不同亚组患者PFS获益趋势一致。总体安全性、暴露时间调整后的AE发生率，T-DXd组都优于TPC组。
DB04研究初步结果的公布打破了抗HER2治疗基于“阳或阴”的二元化选择，重塑了乳腺癌治疗新格局，为广泛的HER2低表达晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。在本届SABCS大会上，继续报告了DB04研究亚组分析，基于患者病史、疾病特征及治疗结果，再次验证了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者各亚组中的安全性和疗效。
DB-04亚组数据：T-DXd引领HER2低表达晚期乳腺癌治疗新格局
研究设计
DB04是一项开放性、多中心研究，入组患者为治疗既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者（557例），随机（2:1）分配至T-DXd组（5.4 mg/kg IV q3w）或医生选择的化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）。研究的主要终点是盲态独立中心审查（BICR）的HR+患者的PFS；关键次要终点包括所有随机化患者（包括HR+和HR-）BICR评估的PFS、HR+患者的OS和所有随机化患者（包括HR+和HR-）的OS；其他次要终点客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性以及针对HR-患者的探索性分析（图1）。
此次亚组分析对于预先设定的基于HER2状态、既往化疗线数、既往CDK4/6i治疗、年龄和基线中枢神经系统（CNS转移）的亚组HR+队列和整个研究人群的PFS和OS进行分析；并对所有其他列出的终点进行了事后评估[2]。
图1. 研究设计
研究结果
在所有患者亚组中，T-DXd组与TPC组相比，中位PFS获益更佳；而T-DXd经治患者各亚组人群疗效保持一致（图2）。
• 在关键亚组中，接受 T-DXd 的患者中至确认完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的中位时间 (TTR)一致：既往使用和未使用 CDK4/6i 的患者分别为2.7个月和2.9个月；既往接受过1线和2线化疗的患者分别为2.8个月和2.7个月；HER2 状态为IHC 1 + 和IHC 2 +/ISH-的患者分别为2.8个月和2.7个月。
• 相反，当患者接受 TPC 时，各亚组的中位 TTR 变化更大：既往使用和未使用 CDK4/6i 的患者分别为1.6个月和4.3个月；既往接受过1线和2线化疗的患者分别为2.7个月和1.7个月；HER2 状态为IHC 1 + 和IHC 2+/ISH-的患者分别为2.8个月和1.6个月。
图2. DB-04各亚组中位PFS结果
• HR+人群中，无论既往是否使用 CDK4/6i ，T-DXd均可带来较TPC更优的PFS。CDK4/6i经治患者，T-DXd vs. TPC mPFS分别为10.0 vs. 5.4 个月，HR 0.5532；CDK4/6i未经治患者，T-DXd vs. TPC mPFS分别为11.7 vs. 5.9 个月，HR 0.4211（图3）。
图3. HR+人群中 CDK4/6i亚组中位PFS结果
• 在疾病快速进展的亚组（早期乳腺癌既往化疗结束后6个月内疾病进展的患者）中，T-DXd治疗组有50%（7/14）出现缓解，而TPC治疗组仅为0；
• 在基线时无论患者有无CNS转移，均观察到 T-DXd 治疗后的缓解效果，分别为55%和52%，均要优于TPC。此外，观察到有CNS转移的患者ORR率甚至更高，提示T-DXd对脑转移病灶的较好控制效果（图4）。
图4. DB-04各亚组ORR结果
• 在接受和未接受CDK4/6i治疗的患者以及低和高肿瘤负荷患者中，总体安全性特征基本一致（图5），结果显示药物停药率相似，且未观察到间质性肺病 (ILD) 发生率的差异。目前由于纳入的样本量较小，还未对快速进展者进行安全性分析，有待后续进一步观察。
图5. CDK4/6i亚组和肿瘤负荷亚组的安全性结果
研究结论
该亚组分析结果提示，无论HER2低表达晚期乳腺癌患者肿瘤负荷高或低、既往是否接受过CDK4/6i治疗、抑或是否处于快速进展状态，是否有CNS转移等，均可从T-DXd治疗中获益；而且各亚组的总体安全性特征基本一致；未观察到ILD/非感染性肺炎的总体发生率存在差异。这些数据将有力支持T-DXd作为全新的标准治疗用于HER2低表达晚期乳腺癌患者。
DB04亚组数据更新对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者排兵布阵的影响
在DB04研究结果公布之前，临床上对于HER2低表达的晚期患者一般按照HER2阴性对待，因此HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的首选治疗多采用联合CDK4/6抑制剂的内分泌治疗方案。在CDK4/6抑制剂进展之后，如何选择后续的治疗方案是当前临床上面临的一个重要问题。
MAINTAIN[3]研究中论证了CDK4/6抑制剂进展之后更换内分泌治疗方案，但也只取得了5.29个月的中位PFS。对于CDK4/6抑制剂进展之后PIK3CA阳性的患者，真实世界研究结果显示，内分泌联合PI3K 抑制剂获得中位5.9个月的PFS。从这些研究结果来看，在CDK4/6抑制剂进展之后，无论是更换内分泌治疗方案还是选择对应的靶向治疗药物，总体PFS获益在5~6个月，仍有很大的不足。且越来越多的证据表明，HER2低表达人群在预后以及对内分泌治疗药物的敏感度方面与HER2零表达人群还是有很大的不同。
此前ASCO大会上已公布的DB04研究结果无疑给HER2低表达晚期患者建立了新的治疗标准，此次SABCS大会公布的亚组数据进一步显示既往接受过CDK4/6i治疗的HR+晚期患者，接受T-DXd治疗，可获得10.0个月的中位PFS。为CDK4/6抑制剂进展后提供了新的选择，而未接受过CDK4/6i治疗的患者，也能够获得中位PFS 11.7个月。提示部分HR+/HER2低表达患者因为药物不可及等原因未能接受过CDK4/6i治疗，同样可以从T-DXd治疗中获益。此外，化疗线数分层显示既往接受化疗的线数对T-DXd的获益无显著影响，且均要优于化疗方案。如在HR-人群中，即TNBC患者，既往接受过1线和2线化疗的患者获益保持一致（中位PFS 10.1个月 vs 9.7个月）。考虑到真实治疗中患者脱落的问题，提前应用可让患者尽早获益。
T-DXd有效克服HER2异质性，再度审视IHC 0~1+人群的潜在获益
既往数据表明，HER2表达具有较高的异质性，表达水平越低，其异质性也会越高，而异质性对HER2靶向治疗的有效性可能产生重要的不利影响。但在DB04亚组分析中我们看到，基线HER2状态为IHC 1+ 和IHC 2+/ISH-的患者获益趋势保持一致，中位PFS分别为10.0个月和9.9个月，数值上几乎没有差别，并且相比TPC治疗的患者（中位PFS仅4.8个月和5.1个月）获益均要显著更高。这证明了在IHC 1+的HER2较低表达患者中T-DXd治疗仍可获益，也进一步提示T-DXd能较好地克服HER2异质性。
T-DXd较广泛的获益人群与其独特的作用机制不可分割，高活性载药拓扑异构酶I抑制剂、肿瘤细胞中高表达溶酶体蛋白酶可裂解四肽连接子、高药物抗体比（8：1）赋予了T-DXd的高效肿瘤细胞杀伤能力以及旁观者效应[4]，这使得T-DXd能将获益人群扩展到IHC 2+/FISH-、IHC 1+人群中。基于DB04的亚组分析结果以及作用机制，有充分地理由提出进一步思考，对于HER2 IHC 0~1+极低表达的患者，T-DXd是否有潜在获益？首先在HER2的免疫组化结果判读过程中，细胞膜的完整性、染色强度和所占比例是判读的关键要素，同时HER2异质性是影响精准判读的重要因素。因此，一些判读为0的患者可能并非不存在HER2表达的细胞；其次，早期DAISY研究[5]结果证实，在多线治疗后，HER2 0表达人群也可从T-DXd治疗中取得4.2个月的mPFS获益。对于HER2 0表达人群的获益问题，期待未来有进一步研究能够给予充分地认证。
除上述分析之外，其他亚组中，如肿瘤负荷高低、有无CNS转移、是否处于疾病快速进展中，患者均可见T-DXd更优的获益，再次显示了T-DXd广谱获益的特点。总之，DB04研究是一个划时代的研究，其主要终点和关键次要终点均是阳性结果，且发现各亚组人群几乎都能够从T-DXd中获益，并且T-DXd与已知的安全性特征一致，具有明显的获益-风险优势。目前，2022年第四版NCCN指南已经将T-DXd作为HER2低表达乳腺癌患者的治疗选择。HER2低表达已经成为一个新的靶向治疗亚型，T-DXd则建立了全新的治疗标准。
1. Modi S, Jacot W, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690. Epub 2022 Jun 5.
2. Trastuzumab Deruxtecan vs Treatmentof Physician's Choice in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer: SubgroupAnalvses From DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. Abstract P1-11-01.
3. Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. [EB/OL] ASCO 2022, abstract LBA 1004.
4. Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097-5108.
5. Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial. 2022 ESMO BC abstract LBA1.
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