移植物抗宿主病（GvHD）是同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）最常见的并发症，分为急性移植物抗宿主病（aGvHD）和慢性移植物抗宿主病（cGvHD）。aGvHD的发生率为30%~45%，cGvHD发生率为30%~70%[1]。2022年美国血液学会（ASH）年会已于2022年12月10日-13日在美国路易斯安那州新奥尔良以线上线下结合的形式举办，本次大会有多项GvHD相关研究入选。特将相关研究进行整理，更多研究信息，敬请期待大会及后续报道！
GvHD流行病学相关疾病研究更新
cGVHD仍然是限制异基因造血细胞移植（HCT）达到长期成功的重要因素。与新发（de-novo）cGVHD相比，既往诊断为类固醇敏感（SS）、类固醇依赖（SD）或类固醇难治（SR）的aGVHD后发生cGVHD的发病率和危险因素尚不清楚。本次ASH大会一项相关研究入选（Poster 4708）[2]，研究分析了aGVHD治疗反应对接受HCT后cGVHD严重程度和临床结局的影响。研究发现SD aGVHD为cGVHD发展的重要独立危险因素。在cGVHD患者中，轻度或中度cGVHD的累积发病率在之前患有SD aGVHD的患者中最高；重度cGVHD在既往SR aGVHD患者中最常见。无aGVHD或既往为SS aGVHD的患者的无cGVHD无进展生存（CRFS）和无中/重度cGVHD无进展生存（msCRFS）相似；msCRFS在SR组中最差（图1）。研究结果表明既往aGVHD的应答情况是cGVHD发病率、严重程度、反应以及总生存率的重要预测因素。因此，改善aGVHD的治疗可能会减少后续cGVHD的发病率和合并症。
图1. 不同aGvHD接受HCT后cGVHD的治疗反应及结局
脐带血干细胞移植（UCBT）允许使用不匹配的UCB单位，改善缺乏完全匹配供体的患者的移植情况。为进一步改善医疗保健水平差距，使更多患者获得移植机会，研究种族因素对干细胞移植结果的影响有所助益。本次ASH大会入选了一项借鉴了更大、更现代队列的研究（oral 278）[3]，比较了非西班牙裔白人（白色人种）、非西班牙裔黑人（黑色人种）、西班牙/拉丁裔（拉丁裔）和亚裔患者的结果。研究发现，在成年人中，所有群体的OS均有延长；白人、黑色人种和亚洲人的OS相当，而拉丁美洲患者的OS更低（图2）。在儿童中，所有患者OS相当（图3）；然而，黑色人种患儿的3级和4级急性GVHD发生率更高。与此同时，将UCB单位和患者按种族/族裔匹配不论在成人还是儿童患者中都没有生存获益。综上所述，该研究表明种族/族裔匹配对UCBT后结果几乎没有影响，有利于未来扩大UCB库。
图2. 不同人种成人调整后的OS概率
图3. 不同人种儿童调整后的OS概率
GVHD预防相关研究更新
在异基因外周血造血细胞移植（PB-HCT）后，aGVHD是导致患者出现无复发死亡的主要原因。JAK抑制剂已被证明是SR aGVHD的有效治疗方法，为拓展JAK抑制剂在aGVHD预防中的应用，今年ASH大会收录了一项单臂、开放标签I期试验（Oral 773）[4]，以评估JAK抑制剂巴瑞替尼在HLA匹配的同种异体PB-HCT后预防aGVHD发生的安全性。研究显示JAK抑制剂在HLA匹配的同种异体PB-HCT治疗后具有良好安全性，治疗期间没有发生原发性移植物衰竭，III/IV级aGVHD的发生率较低（图4）。
图4. 巴瑞替尼在HLA匹配的同种异体PB-HCT治疗后具有良好安全性
GvHD生物标志物/预后相关研究更新
准确检测GVHD是管理接受HCT患者的主要挑战。目前对骨髓移植患者cGVHD的诊断基于临床标志物，但检测依赖操作人员，尚不完全准确，且很少进行活检。这些方法耗时长、成本高、侵入性强，并且会产生不良晚期诊断，对合并症和死亡率有不利影响。本次ASH大会入选了一项利用循环无细胞DNA（cfDNA）对cGVHD和特定器官损伤进行检测的研究（Oral 652）[5]。研究建立了一种组织特异性DNA甲基化标记物混合物，并用它测定了82名HCT患者的203个样本中肝脏、皮肤、肺、结肠和特异性免疫细胞的cfDNA分子浓度。活动性cGVHD患者表现出cfDNA、组织特异性和免疫细胞驱动的甲基化标记物浓度升高（图5），与2014年美国国家卫生研究院（NIH）临床评分一致。该研究结果表明，组织特异性DNA甲基化标记物能够作为血浆生物标志物来检测cGVHD中的组织损伤。该研究是首个对cGVHD中组织特异性cfDNA潜在效用的研究，为了解接受HCT患者的潜在组织动力学带来了有利影响。
图5. 检测GvHD的联合生物标志物评分
目前cGVHD的标准一线治疗方案为全身皮质类固醇治疗。然而，约40%~60%的患者对治疗没有反应或变得难治，需要其他全身治疗。芦可替尼是一种口服选择性Janus激酶（JAK）抑制剂，已获美国FDA批准用于治疗成人和12岁以上SR cGVHD患者。在关键的III期REACH3试验中，与最佳可用疗法（BAT）相比，芦可替尼显著提高了SR cGVHD患者的总体反应率，并能够使类固醇使用减量。芦可替尼的起始时间对治疗反应和患者结局是否有影响仍待探讨，本次ASH大会纳入了一项III期REACH3研究的事后分析（Poster 4714）[6]。在所有治疗时间亚组中，芦可替尼的ORR均优于BAT组（早期[SR-cGVHD后≤14天]：OR，2.83；晚期-极晚期[SR-cGVHD后＞14天]：OR，3.10；极晚期[SR-cGVHD后＞28天]：OR，3.41；）（图6）。研究结果表明，芦可替尼是一种有效的治疗方案，与BAT相比，无论发生SR cGVHD与开始治疗之间的时间长短，芦可替尼都能使患者达到临床获益，并在cGVHD患者中产生持久反应。
图6. 亚组结果：24周应答率和最佳应答率
本次ASH大会还纳入了一项REACH2(aGvHD)研究事后分析（Poster 2079）[7]，研究发现芦可替尼早期治疗组的CR高于BAT（OR，2.63[95%CI:1.53，4.52]）（图7）。芦可替尼组与BAT的平均缓解持续时间（DOR）在早期治疗组中为141.5 vs. 99.3天，在晚期-极晚期治疗组中为107.3 vs. 91.7天，在极晚期治疗组中为123.7 vs. 87.1天。研究表明无论发生SR aGVHD后的开始治疗的时间如何，芦可替尼都为患者提供了优于BAT的临床获益；早期开始使用芦可替尼有较高缓解率的趋势(诊断SR aGVHD后≤3天）；与晚期或极晚期治疗后的反应相比，早期芦可替尼治疗能达到更持久的药物反应，提示了早期治疗在SR aGVHD中的重要性。
图7. 亚组结果：24周应答率和最佳应答率
GvHD治疗相关研究更新
本次ASH大会即将公布REACH4研究的初步结果，用于探索芦可替尼在未经治疗或SR aGvHD儿童患者中的应用。这是一项I/II期开放标签、单臂、多中心研究（Oral 572）[8]，将芦可替尼加入II-IV级未经治疗或SR aGvHD儿童患者的皮质类固醇治疗中。在初步疗效分析中，第28天ORR在所有患者中达到84.4%（38/45）（图8）；第56天，ORR为66.7%（30/45）（图9）。在初治患者中，第28天和第56天的ORR分别为69.2%（9/13）和61.5%（8/13），在SR aGvHD患者中，该数据为90.6%（29/32）和68.8%（22/32）。REACH4研究有4个基于年龄的治疗组（第1组：12岁≤患者<18岁，第2组：6岁≤患者<12岁，第3组：2岁≤患者<6岁，第4组：28天≤患者<2年），生理药代动力学（PBPK）预测的芦可替尼的推荐第2阶段剂量（RP2D）为5 mg和4 mg/m2 BID，分别在第2组和第3组患者中得到了证实。芦可替尼治疗后达到较高ORR，该结果与此前在REACH2研究和芦可替尼治疗儿童患者的回顾性研究中报告的ORR相似[9-11]，芦可替尼良好的安全性也与预期一致。
图8. 第28天儿童患者对芦可替尼的总体应答率
图9. 第56天儿童患者的总体应答率
近年来，利用粪菌移植来治疗各种疾病在近年来有了长足进展，粪菌微生物疗法在难治性GI aGvHD中的几项初步研究显示出具有前景的研究结果，例如GvHD治疗领域的药物MaaT013。本次ASH大会纳入了一项法国早期项目的初步结果（Oral 112）[12]，研究报告了81名诊断为SR/SD GI aGvHD的患者的临床结果，这些患者接受了混合同种异体微生物治疗（MaaT013）。研究临床数据表明，第28天，GI-ORR为56%：30例（37%）达CR，11例（14%）达VGPR，4例（5%）达PR；aGvHD级别较低的患者有更高GI-ORR，SD aGvHD患者GI-ORR高于SR aGvHD患者。MaaT013对SR/SD GI aGvHD的治疗安全、有效，尤其在既往接受过芦可替尼治疗的患者中。有趣的是，aGvHD的胃肠道反应与OS增加相关，表明MaaT013具有较强的获益/风险比。
MCC号JAK2212754有效期2023-12-09，资料过期，视同作废。
声明：本资料仅供医疗卫生专业人士学术参考，请勿分发或转发。作为科学交流的一部分，诺华提供最新的科学信息。这些科学信息可能包括尚未确定有效性和安全性的化合物/药物的研究数据/信息。本内容中的信息并非为了促进或以其他方式商业化（直接或间接）诺华产品非适应症使用或未获批使用。
1. Hematopoietic Stem Cell Application Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association; China Association for the Prevention of Hematology Diseases. [Chinese consensus on the diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease (2021)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2021 Apr 14;42(4):265-275. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.04.001. PMID: 33979969; PMCID: PMC8120129.
2. 2022 ASH, Abstract 4708, Chronic Gvhd Following Steroid Sensitive, Dependent, and Refractory Acute Gvhd: Incidence and Clinical Outcomes.
3. 2022 ASH, Abstract 278, Does Race/Ethnicity Impact Umbilical Cord Blood Transplant Outcomes in a Contemporary Era?
4. 2022 ASH, Abstract 773, Phase I Study of Baricitinib Gvhd Prophylaxis in HLA-Matched, Peripheral Blood Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant.
5. 2022 ASH, Abstract 652, Chronic Graft Versus Host Disease Detected By Tissue-Specific Cell-Free DNA Methylation Biomarkers.
6. 2022 ASH, Abstract 4714, Early Versus Late Treatment with Ruxolitinib in Patients with Steroid-Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease: A Post Hoc Analysis from the Randomized, Phase 3 REACH3 Study.
7. 2022 ASH, Abstract 2079, Early Versus Late Treatment with Ruxolitinib in Patients with Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease: A Post Hoc Analysis from the Randomized Phase 3 REACH2 Study.
8. 2022 ASH, Abstract 572, Ruxolitinib in Pediatric Patients with Treatment-Naïve or Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease: Primary Findings from the Phase I/II REACH4 Study.
9. Zeiser R, von Bubnoff N, Butler J, et al; REACH2 Trial Group. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1800-1810. doi: 10.1056/NEJMoa1917635. Epub 2020 Apr 22. PMID: 32320566.
10. Uygun V, Karasu G, Daloğlu H, et al. Ruxolitinib salvage therapy is effective for steroid-refractory graft-versus-host disease in children: A single-center experience. Pediatr Blood Cancer. 2020 Apr;67(4):e28190. doi: 10.1002/pbc.28190. Epub 2020 Jan 25. PMID: 31981413.
11. Laisne L, Neven B, Dalle JH, et al; Pediatric Group of SFGM-TC. Ruxolitinib in children with steroid-refractory acute graft-versus-host disease: A retrospective multicenter study of the pediatric group of SFGM-TC. Pediatr Blood Cancer. 2020 Sep;67(9):e28233. doi: 10.1002/pbc.28233. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32614145.
12. 2022 ASH, Abstract 112, Pooled Fecal Allogenic Microbiotherapy for Refractory Gastrointestinal Acute Graft-Versus-Host Disease: Results from the Early Access Program in France.
排版编辑：Raffle
苏公网安备32059002004080号
