EGFR突变也是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变类型。目前，EGFR-TKI已经发展到了第三代，国内上市获批8种药物，但耐药性仍然是未解决的重大挑战。第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会顺利召开，11月8日华中科技大学同济医学院附属同济医院的褚倩教授盘点总结了三代EGFR-TKI耐药机制以及应对策略。
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科 主 任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 委 员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常 委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 副秘书长
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会 主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会 候任主委
三代EGFR-TKI治疗与耐药模式
自2005年至今，国内共有8中EGFR-TKI上市，其中一代EGFR-TKI有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；二代EGFR-TKI有阿法替尼和达可替尼；三代EGFR-TKI有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。
三代EGFR-TKI奥希替尼显著延长EGFR突变晚期NSCLC的总生存
FLAURA是一项随机对照、双盲的III期研究，探索奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），总生存期（OS）为关键次要终点。研究结果显示，奥希替尼组的PFS为18.9个月，一代EGFR-TKI组的PFS为10.2个月。奥希替尼组OS为38.6个月，一代EGFR-TKI组的OS为31.8个月。奥希替尼对比一代EGFR-TKI显著延长了EGFR突变晚期NSCLC的总生存。
三代EGFR-TKI阿美替尼显著延长EGFR突变晚期NSCLC的总生存
AENEAS研究是一项随机对照、多中心、双盲的III期临床试验，探索阿美替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性。研究结果显示，阿美替尼组较吉非替尼组可显著改善mPFS（19.3个月vs9.9个月，HR=0.46）。
三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的标准治疗选择
NCCN指南以及2022 CSCO的诊疗指南中均推荐EGFR敏感突变（Ex19Del/Ex21 L858R）晚期NSCLC接受EGFR-TKI作为一线推荐。NSCLC临床指南优先推荐三代EGFR-TKI。
三代EGFR-TKI辅助治疗可减低早中期NSCLC的术后复发风险
ADAURA研究是一项III期、双盲、安慰剂对照的多中心随机研究，旨在探索IB-IIIA期的NSCLC患者化疗后，接受奥希替尼或安慰剂治疗的疗效及安全性。主要终点是研究者评估的II-IIIA期NSCLC患者的无病生存期（DFS）。次要终点为IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。研究结果显示，II-IIIA期患者奥希替尼组中位DFS为未达到，对比对照组的中位DFS=19.6个月。IB-IIIA期奥希替尼组中位DFS为未达到。对比对照组的中位DFS=27.5个月。ADAURA研究数据表明在围手术期选择三代EGFR-TKI辅助治疗可以显著降低早中期NSCLC的术后复发风险。
三代EGFR-TKI成为IB-IIIA EGFRm NSCLC R0 切除标准辅助选择
NCCN NSCLC临床指南和中国抗癌协会的指南中，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI已广泛应用在IB期-IV期NSCLC，基于此，三代EGFR-TKI耐药逐渐成为无法忽视的重要临床问题。
EGFR突变NSCLC耐药后治疗——明确耐药模式
NCCN和CSCO的指南明确提出，面对EGFR突变NSCLC耐药后的治疗，首先要明确耐药模式。其次，对患者的采用组织学或液体活检，明确耐药的机制，从而更好的指导临床。
耐药后寡进展或CNS进展：EGFR-TKI+局部根治性治疗可延长生存。
根据治疗模式，发生寡进展/CNS进展的后续策略：I级推荐继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗，II级推荐再次活检明确耐药机制。
三代EGFR-TKI耐药机制及治疗策略亟待解决
三代EGFR-TKI耐药机制可以分为EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药，且三代EGFR-TKI一线、二线治疗耐药机制存在差异。
1、EGFR通路依赖型：EGFR C797S耐药突变
EGFR C797S发生在EGFR20外显子，是三代EGFR-TKI最常见的EGFR通路相关耐药突变。
用药方案1：一线EGFR-TKI联合奥希替尼。
用药方案2：布格替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR 19 del/T790M/cis-C797S三重突变，实验数据来自早年奥希替尼耐药后疾病进展的EGFRm NSCLC患者的队列研究，其中5个患者采用了布格替尼联合西妥昔单抗治疗，初步结果显示，布格替尼联合西妥昔单抗客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）达到了100%，mPFS为14个月。
用药方案3：第四代EGFR-TKI BLU-945、BLU-701，能够靶向抑制EGFR T790m、C797S、LB58R突变。
2、EGFR通路依赖型：EGFR Ex20ins
EGFR Ex20ins 通常在基线被检测出（原发突变），在奥希替尼耐药患者中的发生率约1%。
用药方案1：奥希替尼+Necitumumab
NCI-9898（NCT02496663）是一项奥希替尼+Necitumumab治疗EGFR-TKI耐药患者的多队列、I期研究，研究结果显示奥希替尼+Necitumumab的ORR为22%，mPFS=6.9个月。患者可耐受治疗，但纳入患者数量较少，其可行、可耐受仍需进一步研究。
用药方案2：Amivantamab联合Lazertinib
Amivantamab是一种EGFR-MET双特异性抗体，目前已获得FDA批准用于经过化疗进展后的EGFR Ex20ins突变NSCLC，Lazertinib是一种高选择性三代EGFR-TKI。
CHRYSALIS-2研究是一项多队列I期研究，其中队列A纳入奥希替尼和化疗耐药的EGFR Ex19Del/L858R患者，使用Amivantamab+Lazertinib治疗未经筛选的奥希替尼耐药患者，研究结果显示Amivantamab+Lazertinib ORR达33%，mPFS为5.1个月，mOS为14.8个月，提高了患者的临床获益。
3、非EGFR通路依赖型：MET扩增/过表达
MET扩增是EGFR-TKI最常见的非EGFR依赖性耐药机制，发生率约5%-20%。EGFR-TKI联合MET-TKI是EGFR-TKI耐药后MET扩增的主要治疗策略。
TATTON研究是一项多臂、多中心、开放标签、IB期研究，主要终点是评估奥希替尼联合赛沃替尼的安全性和耐受性，关键次要终点是ORR、PFS和药物动力学（PK），研究结果显示EGFR-TKI联合MET-TKI有望克服MET扩增/过表达导致的耐药。
RCHARD是一项开放标签、多中心、多药物、生物标志物指导的II期临床试验，研究纳入经奥希替尼一线单药治疗后耐药的EGFR突变晚期NSCLC。研究结果显示奥希替尼联合赛沃替尼在奥希替尼一线耐药后MET扩增患者中显示抗肿瘤活性。
4、非EGFR通路依赖型：BRAF变异
BRAF变异（包括融合、突变）在三代EGFR-TKI一线治疗耐药中的发生率为6%。CHRYSALIS-2研究是一项多队列I期研究，其中队列A纳入奥希替尼和化疗耐药的EGFR Ex19Del/L858R患者。结果显示EGFR-BRAF同步抑制的mPFS达到7.8个月，而化疗仅有5.0个月，单通路TKI仅有2.1个月。对于耐药的患者而言，是一个非常好的研究数据。
5、非EGFR通路依赖型：HER-2 扩增
HER-2扩增在三代EGFR-TKI治疗耐药中的发生率约2%。NCCN指南推荐T-DXd用于HER-2突变的NSCLC。。
DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、II期临床研究，旨在评估T-DXd治疗HER2过表达或HER-2突变的、经过标准治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性，主要终点为ORR。研究结果显示，T-DXd的ORR高达55%，mDOR为9.3个月，mPFS为8.2个月，mOS为17.8个月。
6、非EGFR通路依赖型：RET 融合
RET融合在三代EGFR-TKI治疗耐药中的发生率为1%。NCCN指南推荐RET选择性抑制剂Selpercatinib、pralsetinib和多靶点抑制剂cabozanitib治疗RET融合的NSCLC。
一项系统分析纳入了12名（其中1人无法评估）EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，接受每日一次80mg奥希替尼+每日两次80mg Selpercatinib治疗，研究结果显示ORR达50%，DCR达80%。
7、非EGFR通路依赖型：SCLC转化
奥希替尼耐药后转化为SCLC的发生率为5%-15%。
一项回顾性研究纳入了来自8个中心的67例携带EGFR突变的转化为SCLC和高级别神经内分泌瘤的患者，分析了患者的疾病特征和生存预后，其中100%患者经过EGFR-TKI治疗，33%患者经过三代EGFR-TKI治疗。研究结果显示，含铂化疗治疗的转化SCLC患者mPFS为3.4个月，紫杉烷化疗治疗的转化SCLC患者的mPFS为2.7个月。但这批转化患者的OS仅有10.9个月。
广东省人民医院的一项回顾性研究分析了既往TKI治疗进展后组织活检证实发生SCLC转化的患者，研究结果显示，与单纯化疗相比，联合EGFR-TKI或贝伐珠单抗治疗晚期肺腺癌SCLC转化EGFR突变患者可能具有更好的疗效（ORR和PFS）。
此外一项来自斯隆 凯特琳癌症中心（MSKCC）的I期研究，旨在评估EGFR突变肺癌患者使用奥希替尼与顺铂或卡铂+依托泊苷联合使用的安全性和疗效。研究表明，EGFR突变肺癌患者中5%患者携带EGFR/RB1/TP53共突变，且其转化为SCLC的风险更高、EGFR-TKI治疗失败更快。
无明确机制耐药：知识图谱系统探索未知的EGFR突变耐药机制
为了更快地寻找到耐药驱动因素，研究者构建了一种整合临床前、临床和文献证据的生物医学知识图谱推荐系统，在证明已知耐药基因的同时，探索新的未知耐药机制。
1、无明确机制耐药：免疫治疗
一项回顾性研究显示，经EGFR-TKI治疗后，肿瘤PD-L1≥50%的患者比例显著增加，这些变化可能为后续ICIs（联合）治疗提供环境基础。
2、无明确机制耐药：免疫联合治疗
ORIENT-31研究是一项随机对照、双盲、多中心的III期临床研究，评估经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC，接受信迪利单抗联合或不联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）+培美曲塞和顺铂对比安慰剂+培美曲塞和顺铂治疗的疗效和安全性。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS（RECIST 1.1），次要研究终点为研究者评估的PFS（RECIST 1.1）、OS、ORR等研究结果。研究结果显示，信迪利单抗+IBI305+化疗的mPFS达到6.9个月，单纯化疗组mPFS为4.3个月，PFS得到显著延长。
3、无明确机制耐药：免疫联合治疗
正在开展中的EGFR-TKI耐药后免疫联合治疗研究如下：
EGFR-TKI全面提高EGFR突变晚期NSCLC患者生存、显著降低早中期患者术后复发风险，成为标准治疗。
EGFR-TKI 的耐药与复发时临床关注的热点问题。
耐药/复发后再次活检有助于明确耐药机制，选择后续治疗策略。
EGFR-TKI 耐药研究去的大量进展，多种策略已进入临床研究阶段。
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏
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