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50年回顾：小细胞肺癌的免疫治疗发展史

2022年09月02日

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一类侵袭性强、恶性程度较高、预后较差的恶性肿瘤。过去很长一段时间内，小细胞肺癌的治疗处于停滞状态，基于化疗药物的治疗方案是长时间以来的标准治疗方案。如今，随着免疫检查点抑制剂的发展，小细胞肺癌的治疗迎来了一次新革命。

小细胞肺癌免疫治疗的雏形

上世纪30年代，小细胞肺癌的概念首次被提出，彼时它还被称作燕麦细胞癌^[1]，在1967年世界卫生组织发布的第一版肺部肿瘤组织分类中，小细胞肺癌被与非小细胞肺癌区分开来列为一种分型。目前，小细胞肺癌被列为神经内分泌肿瘤的一类亚型进行分类，它的发生被认为与吸烟相关，相比非小细胞肺癌侵袭性通常更强、恶性程度更高，导致了较差的预后。

上世界70年代，Hornback等人首次在一次放疗议上报告了29例燕麦细胞癌的综合治疗结局^[2]，其中涉及以卡介苗为基础的免疫治疗。卡介苗作为人类曾经对抗肺结核的重要武器，被认为对人体免疫系统起到重要调节作用，至今，卡介苗仍然在非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗中起到关键作用。

当然，基于卡介苗的免疫调节治疗与后来基于免疫检查点的免疫治疗存在很大的不同，且既往曾有报道指出卡介苗联合放化疗对局限期小细胞肺癌患者的生存结局并不能带来获益，但不妨将其作为小细胞肺癌免疫治疗的雏形。

PD-L1单抗的重要突破：IMpower133与CASPIAN

进入免疫检查点抑制剂时代以来，PD-1单抗帕博利珠单抗与纳武利尤单抗相继在小细胞肺癌的后线治疗中取得突破，但考虑到小细胞肺癌高度侵袭性，后线的治疗对于患者带来的获益极为有限，如何与化疗方案联合在一线取得突破成为了后续的探索方向。

直至IMpower133研究取得成功，小细胞肺癌免疫治疗的大门才正式开启。在2018年首次发表于NEJM的结果中^[3]，阿替利珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS：5.2个月 vs. 4.3个月）与总生存期（OS 12.3个月vs. 10.3个月），使得IMpower133成为多年来首个在小细胞肺癌一线治疗中取得OS显著优势的临床研究，后续更新的长期随访数据再次证实了免疫联合化疗方案对生存的获益，且安全可耐受，确立了广泛期小细胞肺癌一线治疗中免疫联合方案的地位^[4]。

后续CASPIAN研究同样取得成功，在2019年发表于Lancet的研究中^[5]，度伐利尤单抗联合化疗同样显著延长了患者的OS（13.0个月 vs. 10.3个月），在后续发表的3年随访结果中^[6]，度伐利尤单抗联合化疗在39.4个月的中位随访后仍具有显著OS获益（12.9个月 vs 10.5个月，HR=0.71，P=0.0003），进一步巩固了免疫联合化疗方案在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的地位。

PD-1单抗的首度成功：ASTRUM-005

2022年9月，吉林省肿瘤医院程颖教授领衔的ASTRUM-005研究发表于JAMA^[7]，结果显示，PD-1单抗斯鲁利单抗联合化疗对比单纯化疗显著延长了OS（15.4个月vs. 10.9个月，HR 0.63（95% CI 0.49-0.82；P < 0.001)），24个月OS率对比达到43.1% vs.7.9%，该研究使得斯鲁利单抗成为首个在广泛期小细胞肺癌一线治疗中取得阳性结果的PD-1单抗，实现了PD-1单抗在该领域的“零突破”。

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当然，该研究也进一步巩固了免疫治疗的地位，可以说至此广泛期小细胞肺癌的一线治疗已经完全进入免疫联合化疗的时代，无论是PD-L1单抗还是PD-1单抗都已经有力证实了对患者生存期的获益，且免疫治疗以其特有的“拖尾效应”有望带给患者更长期的生存希望，这对目前治疗手段少、生存期短的小细胞肺癌患者来说，免疫治疗的发展无疑带来了振奋人心的好消息。

下一步探索路在何方？

虽然目前免疫检查点抑制剂联合化疗已经成为广泛期小细胞肺癌的一线标准治疗方案，但临床上仍将持续探索下一步的优化方案。此前，Checkmate 032、CASPIAN及SKYSCRAPER-02等研究中探索了双免方案的可行性，但可惜目前看来双免的思路对于临床结局的改善极为有限。未来，如何探索除PD-L1表达外更合适、更精准的生物标志物或许会成为下一步的前进方向。

此外，近些年来，放疗与免疫治疗的联合也令人充满想象，放疗对免疫治疗的增敏作用或有望改善患者的临床结局或延迟耐药的到来，NRG-LU007、ADRIATIC等研究正在向这一步持续探索。

我们也期待着未来小细胞肺癌领域免疫治疗的下一步探索，能为患者带来更长的生存期，更高的生活质量。

参考文献

[1] Barnard WG. The nature of the “oat-celled sarcoma” of the mediastinum. J Pathol Bacteriol, 1926, 29(3): 241-244. doi: 10.1002/path.1700290304.

[2] Hornback NB, Einhorn L, Shidnia H, et al. Oat cell carcinoma of the lung. Early treatment results of combination radiation therapy and chemotherapy. Cancer, 1976, 37(6): 2658-2664.

[3] Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 379(23): 2220-2229.

[4] Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated overall survival and PD-L1 subgroup analysis of patients with extensive-stage small-cell lung cancer treated with atezolizumab, carboplatin, and etoposide (IMpower133). J Clin Oncol, 2021, 39(6): 619-630.

[5] Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinumetoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensivestage small-cell lung cancer (CASPI A N): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019, 394(10212): 1929-1939.

[6] L. Paz-Ares, Y. Chen, N. Reinmuth, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO OPEN Volume 7 Issue 2 2022.

[7] Ying Cheng, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.

排版编辑：肿瘤资讯-Hanna
审批号：PP-LOR-CHN-1006