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Nature：肿瘤中的干细胞与微环境之间的“对话”，促进了肿瘤生长

2022年12月02日

整理：研值圈

来源：研值圈

是什么促进了肿瘤生长？是一些无赖细胞（rogue cells）将自己的意志强加于健康组织？还是病变组织将和平细胞（peaceable cells）中最坏的一面表现出来？还是这两者之间的来回“对话”？根据一项新的研究，可能是第三种，至少在涉及一种常见皮肤癌的进展时是如此。

研究人员发现，一个健康的干细胞中的单一突变基因，可以启动癌变干细胞与其周围组织之间日益偏离的沟通反馈回路，促进恶性肿瘤的发展。研究结果表明，许多肿瘤中的突变可能只是为肿瘤干细胞与其周围环境的异常对话所形成的路径奠定基础。如果这些发表在Nature上的研究结果被证明是广泛适用的，那么可能将有助于人们探索更多瘤种的新型治疗方法。

“这不仅仅是肿瘤塑造了微环境，或者微环境影响了肿瘤。”第一作者、洛克菲勒大学 Elaine Fuchs 实验室研究生Shaopeng Yuan表示，“我们的研究表明，肿瘤中的微环境和干细胞之间存在串扰。它们相互沟通，创造了一个促瘤因子的循环。”

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鳞状细胞癌临床试验

几乎每个肿瘤的核心都是一小部分肿瘤干细胞。这些恶性“种子”对化疗和免疫疗法具有抗性，是负责保持肿瘤存活的细胞，并且是将良性生长转化为转移性疾病的过程中的关键角色。而在许多肿瘤干细胞的背后，包括皮肤癌、胰腺癌、肺癌和结直肠癌的肿瘤干细胞，是一种RAS基因，当它发生突变时，会让组织干细胞忽略正常的环境信号，偏离其自然病程，促进失控的组织生长。

为了更好地理解这种相互作用的细微之处，Yuan及其同事将注意力转向了鳞状细胞癌，一种与RAS突变相关的皮肤癌。该研究小组首先在单个皮肤干细胞中诱导突变的HRAS（RAS家族中最常见的成员），并监测癌变干细胞如何与周围组织相互作用。Fuchs说：“随着时间的推移，肿瘤干细胞与其微环境之间的对话越来越异常。当我们破译这一对话时，我们意识到干细胞和它的微环境之间的错误沟通导致了许多相同的通路的激活，这些通路在相应的人类肿瘤中是活跃的，且这些肿瘤具有高突变负担。"

这一观察结果引出了一个耐人寻味的可能性。也许肿瘤干细胞与其微环境之间的异常串扰已经决定了恶性进展，而许多肿瘤突变并不能决定疾病的进程，而是将其“锁定”。

瘦素信号的惊人作用

进一步研究肿瘤干细胞在面对这种新的自我施加的恶性肿瘤微环境时是如何变化的，研究小组意识到侵袭性肿瘤干细胞已经意外地开始表达瘦素受体Lepr。瘦素是一种由脂肪细胞产生的与肥胖有关的激素，在携带非脂肪肿瘤的非肥胖小鼠中似乎并不存在。Lepr在正常上皮细胞中不表达，在良性肿瘤细胞中也很少见到。在这里，它却意外地出现在肿瘤晚期的肿瘤干细胞中（该研究只探索了鳞状细胞癌）。

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图1.原代小鼠皮肤鳞状细胞癌的免疫荧光分析证实，LEPR在乳头状瘤中很少表达，但在转化生长因子β报告的鳞状细胞癌细胞(箭头)中表达丰富

Yuan等人利用CRISPR技术证明了Lepr和瘦素受体信号对于从良性到恶性的进展至关重要。但瘦素是从哪里来的？可以解释瘦素出现的脂肪细胞没有明显增加，良性生长、晚期肿瘤细胞或肿瘤微环境似乎都不表达瘦素基因。然而，表达瘦素受体的恶性肿瘤极大地受益于瘦素的存在——瘦素越多，生长越快。

研究小组开始怀疑，正常情况下在血流中循环的瘦素是否通过为肿瘤带来营养物质和其他物质的血管到达肿瘤。通过一系列实验，他们提供了令人信服的证据，证明事实就是如此。而且，他们继续证明肿瘤干细胞内的Lepr/leptin信号刺激了许多已知在癌症中过度激活的通路，包括PI3-激酶、AKT和mTOR通路。综上所述，研究人员解开了单个癌基因如何能够触发干细胞与其环境之间导致恶性肿瘤的一系列自我重复的错误沟通。

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图2. a、瘦素受体信号传导复杂性示意图；b、表达Lepr的HRAS(G12V)SCC祖细胞中显著上调的基因的前十个KEGG途径(来自图1的数据)(上)和Leprctrl对Leprnull PDV肿瘤(下)

该团队目前正在研究阻断肿瘤中瘦素受体的方法。“肿瘤干细胞和微环境之间的瘦素受体/瘦素串扰驱动了一个正反馈循环，助长了恶性肿瘤，”Yuan说，"如果我们阻断这个作为驱动肿瘤进展的主要途径的循环，也许我们可以阻断肿瘤进展。"

鳞状细胞癌不仅影响皮肤，还影响食管、头颈部、肺和其他上皮组织，是全球第六大常见癌症。但该发现的意义不仅限于这种特殊的肿瘤。肿瘤生物学家一般认为，驱动肿瘤进展的基因表达变化是细胞内许多累积突变的结果，但从干细胞生物学家的角度来看，这项工作显示了单个致癌突变如何能够通过与肿瘤微环境的异常交换推动肿瘤继续发展，而不依赖于随后的突变本身。

“我们的研究表明，一个致癌突变可以劫持一个通路，实现与许多累积突变相同的效果，”Yuan说，“我们总是在寻找突变，但我们绝不能忘记思考如何停止驱动肿瘤生长的信号通路。”

参考文献

Shaopeng Yuan, Katherine S. Stewart, Yihao Yang, et al; Ras drives malignancy through stem cell crosstalk with the microenvironment;nature; DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05475-6

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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