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靶向KRAS治疗肺癌：是否有新药达到预期？

2022年11月02日

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）中驱动癌基因的发现正引领着肺癌靶向治疗进展，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议在晚期/转移性 NSCLC 患者中检测某些分子和免疫生物标志物，以评估是否适合靶向治疗或免疫治疗，这些基因包括EGFR、BRAF、KRASG12C和ERBB2中的激活突变、ALK、ROS1、RET和NTRK、MET中的重排扩增或外显子 14 跳跃突变、PD-L1 表达和肿瘤突变负荷（TMB）^[1]。KRAS突变是一种强致癌基因，大约四分之一的 NSCLC 患者会发生突变，大约 13% 的 NSCLC 患者的肿瘤是由称为 G12C的特定KRAS突变驱动的。更多针对KRAS基因的药物将疗策略改变NSCLC的治疗前景，并改善患者的预后。

CodeBreaK 200：首个关于KRAS G12C 抑制剂的III期研究结果公布

CodeBreaK 200 研究是KRAS G12C抑制剂的首个随机 III 期临床试验，根据早期 1/2 期 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 的结果，FDA 于 2021 年 5 月加速批准 sotorasib 用于KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者^[2]。今年的ESMO大会上，公布了sotorasib的研究结果。在中位随访 17.7 个月时，sotorasib 组的 12 个月 PFS 率为 24.8%，而多西他赛组为 10.1%。sotorasib 组的中位 PFS 为 5.6 个月，多西他赛组为 4.5 个月。与化疗相比，KRAS G12C 抑制剂的 3 级或更高级别的治疗相关不良反应 (TRAE) 更少（分别为 33.1% 和 40.4%）。此外，与多西紫杉醇相比，sotorasib 的严重不良事件发生率较低（10.7% 对 22.5%）^[3]。这些结果代表了KRAS G12C突变 NSCLC患者治疗的进步，并证实了 KRAS G12C 抑制剂对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性疾病患者具有良好的安全性和有前途且持久的抗肿瘤活性。

KRYSTAL-1：在晚期KRAS G12C实体瘤患者中的首次人体 I/IB 剂量探索研究

Adagrasib (MRTX849) 是一种口服的小分子 KRAS G12C共价抑制剂，它不可逆地选择性地结合KRAS G12C 并将其锁定在其无活性的二磷酸鸟苷（GDP）结合状态。KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列 1/2 期研究，旨在评估adagrasib单药或联合用于KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的疗效。今年的ASCO大会上，公布了其I/IB 期研究结果。在中位随访 19.6 个月后，15 名 RECIST 可评估的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中有 8 名（53.3%）以 600 mg 每天两次治疗达到确认部分响应，中位反应持续时间为 16.4 个月，中位无进展生存期为 11.1 个月^[4]。这项 I/IB 期研究表明，Adagrasib是一种高选择性且有效的 KRAS G12C口服小分子抑制剂，具有良好的耐受性，并且在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中显示出每天两次 600 毫克的临床活性证据。

多年来，KRAS已经建立了“不可耐药”的声誉，但随着特异性结合 KRAS-G12C 突变蛋白的药物的开发，直接抑制致癌基因KRAS 的临床试验给携带 KRAS-G12C 突变基因的NSCLC患者带来了希望，特别是共价 KRAS-G12C 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib。提供靶向治疗，最终可能显著提高这类患者的生存率。

参考文献

[1] NCCN guidelines, Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2.2021. http://www.nccn.org. Accessed on 29 Dec 2020.
[2] Johnson ML, de Langen AJ, Waterhouse DM, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S808-S869. doi:10.1016/j.annonc.2022.08.051
[3] Johnson ML, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. ESMO Congress 2022, LBA10
[4] Ou, Sai-Hong Ignatius et al. “First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1).” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 40,23 (2022): 2530-2538. doi:10.1200/JCO.21.02752

排版编辑：肿瘤资讯-Hanna
审批号：PP-LOR-CHN-1006