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胃来说⑫-持续发力，维迪西妥单抗三线治疗HER2 阳性晚期胃癌患者疾病控制超17个月

2023年03月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2是胃癌的重要生物标志物，抑制HER2通路已成为HER2阳性晚期胃癌一线治疗的基础策略。随着抗体偶联药物（ADC）的出现，胃癌后线抗HER2治疗也迎来了新突破。浙江大学医学院附属邵逸夫医院翟冲亚医师分享1例HER2阳性晚期胃癌病例。患者为老年女性，胃癌术后4年出现肺转移。患者接受维迪西妥单抗三线治疗后获得疾病缓解，6月后出现右腕关节转移，后行局部右手转移灶姑息放疗，继续使用维迪西妥单抗治疗，目前疾病控制已经超过17个月。

病例介绍

翟冲亚

主治医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科

浙江大学医学院肿瘤学博士在读
近5年主持厅局级课题1项，主参省部级课题2项
第一作者发表SCI论文3篇，中华级论文1篇

基本情况

患者女，62岁，因“胃癌切除术后4年余，发现肺转移2周”入院。
既往史：腰椎间盘突出4年余，肾功能不全史。
家族史：无。

既往诊疗经过

2017.3.18 因“进食不畅伴恶心2月余”就诊于我院，胃镜提示贲门胃底占位。胃镜病理提示（贲门、胃底）高-中分化腺癌。
2017.3.21 腹盆腔增强CT：胃底小弯贲门肿块，恶性考虑，胃癌首先考虑，侵犯突破浆膜伴淋巴结转移考虑；左肝小结节，转移可能（图1）。

图1 腹盆腔增强CT

2017.3.22 我院全麻下行“腹腔镜全胃切除+D2淋巴结清扫+食管空肠Roux-en-Y 吻合术+肝脏肿块切除术”。
术后病理：高分化腺癌。
免疫组化（IHC）B片：CK7（+）、CK19（+）、CK20（+）、CDX-2（+）、Her-2（3+）。
术后诊断：胃癌伴肝转移（pT4aN3bM1 Ⅳ期 Her-2阳性）；全胃切除+肝转移瘤切除术后。
2017.5.7 行奥沙利铂+替吉奥方案化疗1周期，因呕吐反应明显，后续拒绝联合奥沙利铂化疗。
2017.6-2018.2 行12周期曲妥珠单抗+替吉奥3周方案维持治疗。
2019.3.12 糖链抗原CA19-9 210.20IU/mL(<37.00IU/mL),癌胚抗原CEA 5.17ng/mL(0.00-5.00ng/mL)。
2019.3.19 复查胸部CT：肺部多发转移（图2）。

图2 胸部CT

2019.4.9 行经皮穿刺肺活检术。
免疫组化A片：CK7（+）、CK20（+）、CDX-2（部分+）、TTF-1（-），NapsinA（-）、 SP-A（-）、 Her-2（3+）。
诊断结论：（左肺穿刺）腺癌，请结合临床考虑，除外转移性。
2019.4-2019.8 予曲妥珠单抗+多西他赛+替吉奥方案治疗
2019.9-2021.3 行曲妥珠单抗+替吉奥25周期维持治疗。
2020.11.11复查胸部CT：双肺多发转移灶，左肺较大结节较前增大（图3）。

图3 胸部CT

2020.11.27 行胸部立体定向放疗：6MV-X SAD100 1200cGy/F*4F。

本次诊疗经过

2021.3.22 胸部CT：两肺多发转移灶，较前片肺结节增大（图4）。

图4 胸部CT

2021.3.24 因肺部分病灶增大，调整为曲妥珠单抗+替吉奥+卡瑞利珠单抗抗肿瘤治疗。
2021.4.5 肺部增大病灶再次行立体定向放疗：6MV-X SAD100 1200cGy/F*4F。
2021.10.3 胸部平扫CT：“两肺多发转移灶，较前片部分结节增大（图5）。

图5 胸部CT

2021.10.18-2022.10.19行维迪西妥单抗60mg治疗，过程顺利。
2022.4.12 右手腕及右手掌出现转移（图6）。

图6 右腕关节CT

2022.4.12起右手腕及手掌行姑息放疗6MV-X SAD100 350cGy/F/d*10F，病灶得到良好控制，疼痛症状缓解（图7）。

图7 右腕关节CT

疗效评价：部分缓解（PR）（图8）

图8 胸部CT

诊疗经过见图9。

图9 诊疗经过

病例点评

郑宇

主任医师

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科
中国抗癌协会CMUP专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会常委
浙江省抗癌协会胃癌专业委员会委员
浙江省数理医学会数理平台秘书长
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专委会委员
浙江省抗癌联盟胃癌专委会副主任委员

再添利器，ADC药物加入晚期胃癌抗HER2治疗阵营

HER2过表达是胃癌发生的重要驱动因素，约20%的胃癌患者存在HER2过表达^[1]。既往研究表明，HER2阳性胃癌患者预后更差，侵袭性更强^[2]。抗HER2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗显著改善了HER2过表达晚期胃癌患者的预后，使这类人群的总生存期（OS）首次突破1年^[2]。随着免疫时代的到来，在抗HER2靶向治疗基础上联合免疫治疗成为探索方向之一，KEYNOTE-811研究^[3]显示，对于初治、不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌患者，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗可以显著提高客观缓解率（ORR），免疫+靶向+化疗由此成为HER2阳性晚期胃癌的一种新型治疗选择。近年来，ADC药物研发突飞猛进，我国自主研发的抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中展现了良好疗效和安全性^[4]，为胃癌抗HER2治疗带来了又一个新策略，填补了既往HER2阳性晚期胃癌后线缺乏针对性治疗手段的空白。

该病例为老年女性，对化疗耐受较差，胃癌术后接受辅助化疗时，因呕吐反应明显，后续拒绝联合奥沙利铂化疗。患者术后病理示HER2 IHC3+。在患者出现肺转移后，一线予以曲妥珠单抗+多西他赛+替吉奥治疗，以及曲妥珠单抗+替吉奥维持治疗，并辅以局部放疗。一线治疗进展后，考虑到在曲妥珠单抗联合化疗基础上加入免疫治疗能够带来更深缓解，给予曲妥珠单抗+替吉奥+卡瑞利珠单抗治疗，以及胸部立体定向放疗，二线治疗疾病控制为7个月。根据C008研究，维迪西妥单抗是HER2阳性晚期胃癌三线治疗新选择。患者接受维迪西妥单抗三线治疗后获得疾病缓解，6月后出现右腕关节转移，后行局部右手转移灶姑息放疗，继续使用维迪西妥单抗治疗，目前疾病控制已经超过17个月。

创新设计，新型ADC药物在HER2阳性晚期胃癌后线治疗中彰显高效低毒优势

ADC药物由单克隆抗体通过接头与细胞毒性化学物质连接形成，该单克隆抗体特异性识别细胞表面抗原，并将毒性有效载荷传递到肿瘤部位，从而提高化疗疗效，并减少全身暴露和毒性，实现对癌细胞的精准高效清除。抗HER2 ADC药物将靶向HER2 的人源化单克隆抗体与细胞毒性化学物质连接，能够以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点精准识别和杀伤肿瘤细胞^[5]。

我国自主研发的新型抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗结构包括抗HER2抗体，是一种可裂解连接子和一个抗微管细胞毒药物，具有与HER2受体的高亲和力，兼具直接杀伤和旁观者效应，是高效低毒的理想抗肿瘤药物。其关键研究C008^[4]显示，对于≥2线标准治疗失败的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者，抗HER2 ADC药物治疗的ORR达到24.8%，疾病控制率（DCR）达42.4%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到7.9个月。安全性方面，主要AE为血液学毒性，药物相关≥3级治疗出现不良事件（TEAE）发生率为32%，无治疗相关死亡。基于该研究结果，维迪西妥单抗已经获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2过表达晚期胃癌的三线或以上治疗，并进入2022版CSCO指南推荐^[6]。

前景无限，ADC药物在HER2阳性胃癌治疗中具有广阔应用空间

在精准医学时代，寻求更精准、更高效的治疗方案是临床医生和研究者追求的目标。ADC药物具有独特的作用机制，兼具抗体的高特异性和细胞毒素的高抗肿瘤活性，是近年来肿瘤领域研究的热点。抗HER2 ADC药物已经在晚期胃癌后线治疗中展现出强大缩瘤效果和可控安全性，相信随着研究的推进，未来抗HER2 ADC药物在胃癌中的应用将不断前移，最终让更多患者受益。

参考文献

[1] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al.HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 ;600(7890):727-730.
[4] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[5] Hafeez U, Parakh S, Gan HK, et al. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy. Molecules. 2020;25(20):4764.
[6] 2022年CSCO胃癌临床诊疗指南.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Ivy

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