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速览！MET14外显子跳跃突变治疗的生物标志物和耐药机制分析

2023年01月11日

来源：郑正有词

MET基因

MET基因编码的MET蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其天然配体肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）能够与MET的细胞外结构域结合，促使MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活下游信号通路发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等效应。

NSCLC中MET异常（MET alteration）包括MET基因第14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）、MET基因扩增、MET基因点突变（主要是激酶区突变）、MET基因融合及MET蛋白过表达等;

其中，MET ex14跳变通过阻碍蛋白降解持续激活下游信号，驱动癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发生、发展。

METex14跳变非小细胞肺癌

2003年靶向EGFR的NSCLC药物吉非替尼获批，2011年靶向ALK的药物克唑替尼获批，可以看出，靶向治疗显著延长了患者生存期，与此同时，其他的少见驱动基因如MET、ROS1、RET、HER2、BRAF等也越来越受到关注。

在非小细胞肺癌（non‑small cell lung cancer, NSCLC）中，MET14外显子跳变发生率没有EGFR普遍，通常发生在老年患者，在肺腺癌患者中的发生率（约3%），高于肺鳞癌患者（1%~2%）；

在肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）亚型中有更高的发生率（5%~32%）。PSC比其他NSCLC亚型具有更高的侵袭性，预后更差。

靶向METex14跳变NSCLC药物

MET 抑制剂特泊替尼（Tepotinib）和卡马替尼（Capmatinib）因在携带MET 14 跳突的晚期NSCLC 患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性，2020年分别基于GEOMETRY mono-1 和VISION研究相继于日本和美国获批上市；

NCCN指南推荐首选卡马替尼或特泊替尼用于MET14跳突NSCLC一线治疗；

2021年，赛沃替尼（Savolitinib）基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准，在中国获批上市；

用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET基因第14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC；

同时在CSCO指南中被作为II级推荐用于IV期MET14外显子跳突NSCLC的后线治疗（一线未用靶向治疗）。

该研究是一项开放、单臂、国内多中心的II期临床研究（CTR20160581），入组经中心实验室确认14外显子跳突阳性的局部晚期/转移性PSC或其他NSCLC亚型患者（N=70）；

要求经一种或多种标准治疗出现疾病进展或对之毒性不耐受或被临床上认为不适合标准治疗，口服赛沃替尼600mg QD，直至直至疾病进展，死亡，不能耐受，启动其他治疗，不符合要求，撤回知情同意或患者终止服药；

主要研究终点是独立评审委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）

截止至2020年7月，中位随访时间为17.6个月，赛沃替尼治疗MET14跳突NSCLC的ORR为42.9%，DCR为82.9%，无进展生存期PFS为6.8个月；

在安全性方面，≥3级的不良反应发生率为64%，常见为外周水肿和肝酶升高，总体可控。

与此同时，其他MET抑制剂也相继在14跳读领域显示出良好的疗效，如恩沙替尼(Ensartinib)、谷美替尼(Glumetinib)、伯瑞替尼(Bozitinib)等针对MET14跳突的临床研究正在进行中...

液体活检在赛沃替尼治疗METex14跳突NSCLC中的应用：

Biomarker及耐药机制分析

肿瘤活检可能受到组织不可及性、组织数量和质量欠佳或瘤内异质性的影响，而循环肿瘤DNA (ctDNA)允许随着肿瘤演变同时进行无创监测，因此近年来在肺癌领域应用兴起。

日前，上海胸科医院陆舜教授团队发文于TherapeuTic advances in Medical Oncology上，对赛沃替尼II期研究进行了ctDNA生物标志物分析和耐药机制阐述，该事后分析旨在评估ctDNA生物标志物(包括METex14)在METex14阳性NSCLC患者中其与临床结局和耐药进展的相关性。

基线共66例患者可供ctDNA分析，其中46例检测到ctDNA METex14跳突阳性，也就是70%的MET14外显子跳突阳性NSCLC患者在基线可检测到ctDNA METex14跳读；

除组织外，基于血浆的ctDNA检测或可用于MET14外显子跳突的基因检测（当然也有部分低肿瘤负荷（low tumor DNA shedding）的漏检）。

可检出METex14跳突（detectable METex14）的定义为：支持读值至少≥3

最常见的伴随突变是TP53和POT1突变，可能降低赛沃替尼疗效，需要在更大人群队列中确认该结果。

研究发现，相比于基线ctDNA检测无METex14跳突的人群，基线未检出ctDNA METex14跳突的患者（24例）具有更差的PFS和OS；

在这24例患者中，13例(54%)实现了治疗后分子学METex14清除；

Molecular response：治疗后METex14被清除（Post-treatment METex14 clearance）的定义为赛沃替尼首剂给药后6周，未检测到METex14跳突阳性

中位清除时间是1.3个月，且这部分患者ORR更高，PFS及OS更长。

在22例发生进展（PD）的患者中，10例出现旁路活化（如RAS/RAF和PI3K/PTEN通路异常）或MET二次突变（D1228H/N和Y1230C/H/S）；

D1228和Y1230残基在激酶域的突变影响I型MET抑制剂如赛沃替尼与MET蛋白的结合，从而导致耐药，但这可以被II型MET抑制剂（如卡博替尼cabozantinib, glesatinib和merestinib）所克服。

因此，提示MET抑制剂的应用也需考虑序贯顺序和排兵布阵。

综上，基线未检出ctDNA METex14跳突阳性的人群，和赛沃替尼治疗后实现分子学清除的人群，其预后一般会更好；

而治疗后出现旁路活化或MET次级突变的患者，可能是对赛沃替尼耐药，考虑更换其他治疗策略。

但该研究由于样本量有限，未在疗效评估之前搜集血浆样本进行生物标志物分析，因此，在METex14跳突方面，其分子学清除是否早于影像学应答还未可知，也将是未来在该少见靶点上的探索方向之一。

总之，在肺癌领域我们再一次看到了液体活检在预测疾病进展和阐明耐药机制方向的潜力。

写在最后

从有创病理活检到无创ctDNA液体活检，对生物标志物和耐药机制分析的探索愈加精准、高效；

从常见基因EGFR到ALK、MET、RET等少见驱动基因，靶向药物的研发层出不穷；

虽然METex14+ NSCLC患者的治疗选择仍比较有限，但一系列临床研究已经在路上，

肺癌领域靶向治疗进展，翻过一座又一座山，从未止步。

参考文献：

1. Circulating tumour DNA biomarkers in savolitinib-treated patients with non-small cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping alterations: a post hoc analysis of a pivotal phase 2 study. Ther Adv Med Oncol. 2022 Oct 31;14:17588359221133546.

2.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识. 中华病理学杂志, November 2022, Vol. 51, No. 11.

3. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study.Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164.

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