概况
KRAS突变主要发生在外显子2的密码子12和13处，在非小细胞肺癌中占比约30%。
然其亚型众多，常见的密码子变体包括G12C（c.34G > T，32.11%），G12D（c.35G > A，23.39%），G12V（c.35G > T，21.10%）和G12A（c.35G > C，12.84%）以及G12S突变等，颇有药版“散装江苏”之感。
图1 肺腺癌中常见驱动基因突变占比
尽管靶向KRAS-G12C突变的小分子抑制剂在临床试验中的成功应用已经证明KRAS突变并非“不可成药”，国外针对KRAS G12C亚型也已有药物Sotorasib上市，但在国内外非小细胞肺癌指南中对于KRAS突变均把靶向药物作为后线治疗。
图2 2022非小细胞肺癌NCCN V5版指南
图3 2022非小细胞肺癌 CSCO指南
KRAS G12D突变的特征
在之前发布的帖子里，我们讨论了KRAS G12C抑制剂目前取得进展，而针对G12D亚型至今仍无靶向药物上市。
在肺腺癌中，KRAS G12D亚型占比约4%，其特征与非G12D亚型显著不同。
一项纳入2327名KRAS突变NSCLC患者的研究显示，G12D突变患者更多为不吸烟患者、接触烟草更少；PD-L1 TPS表达和TMB更低，瘤内和总CD8+PD1+T细胞浸润更少。
KRAS G12D突变治疗现状及未来
目前的指南，针对KRAS突变NSCLC一线治疗仍为化疗±免疫治疗（Chemo±ICI）；
然而，与单独使用ICI相比，ICI联合化疗并不总是增加KRAS突变NSCLC的临床获益。
有趣的是，在目前的研究中，ICI联合化疗被证明在KRAS-G12D突变型NSCLC患者中比ICI单药治疗更有效；
2327名晚期KRAS突变NSCLC患者中有850名接受了免疫疗法，数据显示相比于非G12D亚型突变患者，免疫单药治疗G12D亚型突变预后更差（图4）。
但是如果采用化疗+免疫组合治疗，其预后与其他亚型突变相比无显著性差异（图5）。
图4 免疫单药疗法对KRAS突变NSCLC（G12D vs non-G12D）的疗效
图5 化疗联合免疫疗法对KRAS突变NSCLC（G12D vs non-G12D）的疗效
同样地，赫捷院士团队发现基于紫杉醇的化疗可以通过HMGA2信号上调CXCL10和CXCL11的水平来募集CD8T细胞，从而改善KRAS-G12D突变诱导的免疫抵抗炎症性肿瘤免疫微环境（TIME）。
图6 不同疗法对KRAS G12D NSCLC的疗效
然而，在非G12D突变的KRAS突变肿瘤中，ICIs与化疗联合使用时，TIME没有有效改善，CD8T细胞的浸润没有增加，也没有观察到额外的临床获益。
因此，免疫联合化疗治疗KRAS G12D NSCLC可能是一种更有效的策略。
KRAS G12D突变靶向疗法？
KRAS G12C抑制剂Sotorasib 通过共价结合到蛋白Switch II口袋的氨基酸残基上，发挥抑制效应；
但G12D缺乏开关II结合袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药物效力的选择性抑制剂。
Mirati Therapeutics研发的化合物MRTX1133是一个高选择性、高亲和力的非共价型KRAS G12D抑制剂，能够同时结合G12D的活性形式和非活性形式，在小鼠模型上显示强效抑制作用。
在国内，清华大学张永辉团队开发了一款靶向KRAS-G12D的长效抑制剂TH-Z835，成果发表于Cell Discovery上。
研究发现，G12D蛋白天冬氨酸（ASP 12）的羧基在生理条件下脱去质子后带有负电荷，因此该团队研发了G12D抑制剂TH-Z835，在其结构上引入碱性的、带正电荷的哌嗪基与蛋白的羧基形成正、负电荷相互吸引的盐桥（salt bridge）；
同时，TH-Z835还可以在G12D蛋白switch II区域诱导变构调节口袋形成（induced-fit pocket），进一步提升疗效
可以看出，G12D抑制剂的作用形式与共价型G12C抑制剂完全不同。
写在最后
由上所述，KRAS G12D在肺腺癌中占比约4%，与不吸烟，低PD-L1 TPS表达，低TMB相关，免疫单药治疗不佳，针对KRAS G12D突变的NSCLC患者，免疫联合化疗可能更加行之有效。
铁打的“明星靶点”，流水的“药王”...
除肺癌外，KRAS突变在胰腺癌、结直肠癌等中都有高表达。在以G12C抑制剂破除不可成药魔咒后，G12D亚型抑制剂的诞生将备受期待。
参考文献：
1. Dissecting the clinicopathologic, genomic, and immunophenotypic correlates of KRASG12D-mutated non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):1029-1040.
2. KRAS-G12D mutation drives immune suppression and the primary resistance of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in non-small cell lung cancer. Cancer Commun (Lond). 2022 Sep;42(9):828-847.
3. KRAS(G12D) can be targeted by potent inhibitors via formation of salt bridge. Cell Discov. 2022 Jan 25;8(1):5.
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