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李丹丹教授：早发现、早诊治，规范科学管理，双免联合治疗使用无忧

2022年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年，国家药品监督管理局（NMPA）批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免联合疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启！
为了进⼀步加强临床交流，规范临床诊疗，提高MPM患者的临床获益，【肿瘤资讯】特别举办MPM 免疫治疗相关不良事件（irAE）安全管理系列活动。本期“irAE安全管理之皮肤症状”篇章特别邀请了中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心的李丹丹教授，就临床上采用双免联合治疗MPM时皮肤症状安全管理进行分享。

内容提要

李丹丹教授认为免疫联合治疗MPM整体安全可控，只要早期发现，规范、科学的管理，就能最大化发挥双免联合治疗的疗效。对于皮肤irAE的处理，可参照2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》进行处理。

双免联合治疗为MPM患者带来了福音，但其为患者带来生存获益的同时也可能带来一些irAE，如皮肤不良事件等。能否请您简要介绍该治疗方案的相关皮肤不良事件？这些症状的发生率如何？

李丹丹教授：皮肤毒性为常见不良事件，并可能持续至整个治疗过程

对于CTLA-4单抗和PD-1单抗在内的免疫检查点抑制剂而言，皮肤不良事件是较为常见的一类不良事件。其表现形式多样，包括瘙痒、皮疹、白癜风等，但白癜风最常见于恶性黑色素瘤患者^[1-2]。皮肤毒性通常在免疫治疗早期就可发生，并可能会持续至整个治疗过程^[1]。诸如白癜风不良事件，即使在治疗结束后仍有可能出现^[2]。就现有的临床数据而言，接受PD-1单抗单药治疗发生皮肤不良事件的发生率为10%~20%；接受双免联合治疗，皮疹发生率可能超过40%，但通常而言，3~4级皮肤毒性反应相对少见^[3-7]。对于伊匹木单抗而言，除外皮疹，瘙痒亦是常见的不良反应；而PD-1单抗则更常见白癜风或皮疹等不良事件^[3,6-7]。

请您结合临床实际谈谈，在双免治疗MPM的过程中，我们可以采取哪些手段来预防此类免疫相关不良反应？

李丹丹教授：皮肤毒性多数轻度且可控，长期随访即可早期发现

在双免治疗过程中，多数皮肤毒性都是轻度且可控的，并且通过适当干预也不影响免疫治疗的继续使用。但这需要患者和医生能够早期发现、早期诊断。对于临床医生而言，在患者使用免疫检查点抑制剂之前需及早告知患者可能出现的皮肤不良反应，因为有些不良反应的出现较为隐匿。因此建议患者在肿瘤科或皮肤科医生处进行长期随访，以便早期发现和及时处理。
在进行皮肤毒性的诊断时，需给予完善的皮肤体格检查，排除其他致病因素，如病毒感染、真菌感染等。如果患者出现斑丘疹或其他表现，还要排除一些过敏性疾病。

在临床实践中，对于MPM治疗过程中发生的皮肤症状，临床医生该如何进行分级处理？

李丹丹教授：遵循指南分级处理，规范治疗安全管控

对于皮肤irAE的处理，可参考NCCN指南及CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南进行处理。2021版CSCO指南将皮肤irAE相关症状分为3类，每一类又分为4个级别（G1~4）^[1]。
第一类为皮疹类，表现为斑疹或丘疹，根据皮疹占据全身体表面积（BSA）的比例分为G1~4级。G1为斑疹/丘疹区域<10%全身BSA，伴或不伴症状，例如瘙痒、灼痛或紧绷。Ⅰ级推荐继续使用免疫检查点抑制剂治疗，局部使用润肤剂，口服抗组胺药物，或局部外用中等强度的糖皮质激素。G2为斑疹/丘疹区域占10%~30%全身BSA，伴或不伴症状，其对日常生活可能产生影响。对这一级别皮疹的处理，可参考G1级推荐的治疗。但如果症状较为严重，可以考虑暂停使用免疫检查点抑制剂，并可考虑外用或口服泼尼松治疗。必要时应转诊至皮肤科行皮肤活组织检查。G3为斑疹/丘疹区域占比超过30%全身BSA，伴或不伴症状，日常生活会受到极大影响。此时应暂停免疫检查点抑制剂治疗。除外使用前述外用药物，可能还需要全身口服或静脉使用糖皮质激素。对于住院治疗的患者，可请皮肤科进行会诊。
一般而言，G2以上的皮疹推荐门诊处理，G3以上推荐住院治疗。
第二类为瘙痒。G1为轻度瘙痒，可口服抗组胺药物或外用中效糖皮质激素，大多都能缓解。G2为强烈而广泛的瘙痒，伴或不伴皮疹等情况。推荐在加强止痒治疗下继续使用免疫检查点抑制剂治疗。如果情况严重，可暂停使用免疫检查点抑制剂。建议请皮肤科会诊。G3级瘙痒则明显影响生活，此时需要加入糖皮质激素全身治疗。对于难治性瘙痒可考虑给予阿瑞吡坦或奥马珠单抗等药物进行治疗。患者需积极请皮肤科会诊，共同处理。
其他如大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN），为极其严重的皮肤毒性。在此提醒大家，一旦皮疹合并水疱，或是皮疹累及黏膜，甚至出现便血等情况，患者应毫不犹豫直接到医院就诊，因为此时已经无法在家自行处理了。

在对上述irAE进行恰当的处理过后，患者后续的抗肿瘤治疗方案应如何选择？能否请您传授一些宝贵经验？

李丹丹教授：irAE恰当处理不影响使用，平衡获益与风险后再安全重启

多数皮肤毒性通过适当干预一般不影响免疫检查点抑制剂的继续使用。对于轻度的皮肤毒性，往往提示免疫检查点抑制剂治疗是有效的。但需要注意的是，对于3级以上的皮肤毒性，特别是出现大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）等情况，则不建议继续再挑战^[8]。总体而言，应充分评估和平衡患者的获益与风险，在医患双方充分沟通后再安全重启抗肿瘤治疗。

小结

免疫治疗是当前抗肿瘤治疗的基石，其通过增强免疫功能，提高对肿瘤细胞的杀伤功能。由于免疫治疗机制的特殊性，在使用免疫治疗药物时也确实会导致irAE的发生。虽然双免联合治疗MPM可能会产生irAE，但总体而言其安全性仍在可控范围内。因此，在临床实践中，只要早期发现，并且规范科学地对不良反应进行管理，即可最大化发挥双免联合治疗的效力。此外，可使用一些irAE管理小工具，这些小程序中包含irAE体征、症状和irAE管理总则等专业性知识库，同时，设置了常见知识问答、指南研究以及患者支持等板块。小程序使用简单、便捷，可以帮助大家有效提高不良反应管理规范性，从而促进对患者的临床管理。

李丹丹

副主任医师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任医师
CSCO黑色素瘤专委会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会青委
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会常委
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专委会常委
广州市珠江科技新星人才
广东省“千百十人才工程”培养对象
广东特支计划千万百工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才

参考文献

[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021[M].北京:人民卫生出版社,2021.
[2] POSTOW MA , SIDLOW R , HELLMANN MD . Immune - Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade[J] . N Engl J Med ,2018,378(2):158-168.
[3] PUZANOV I , DIAB A , ABDALLAH K , et al . Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors : consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer ( SITC ) Toxicity Management Working Group[J] . J Immunother Cancer ,2017,5(1):95.
[4]HOD FS,O'DAY SJ,MCDERMOTT DF , et al . Improved survival with ipilimumab in patients with
metastatic melanoma [J]. N Engl J Med ,2010,363(8):711-723.
[5]ROBERTC , SCHACHTERJ , LONGGV , et al . Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma [J]. N Engl J Med ,2015,372(26):2521-2532.
[6] LARKIN J , CHIARION-SILENI V , GONZALEZ R , et al . Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma[J] . N Engl J Med ,2015,373(1):23-34.
[7] WEBER JS ,НODI FS , WOLCНOk JD , et al . Safety profile of nivolumab monotherapy : a pooled analysis of patients with advanced melanoma [J]. J Clinl Oncol ,2017,35(7):785-792.
[8] HOFMANN L , FORSCHNER A , LOQUAI C , et al . Cutaneous , gastrointestinal , hepatic ,endocrine , and renal side-efects of anti-PD-1 therapy [J]. Eur J Cancer ,2016,60:190-209.

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戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

除外皮疹，瘙痒亦是常见的不良反应