得益于靶向治疗的开发，现在肺癌的治疗效果比过去好了太多。
在各种靶向治疗中，针对EGFR开发的靶向药，无疑是最成功也最成熟的。
EGFR各类突变位点中，最常见的突变类型是EGFR 19号外显子缺失（EGFR 19DEL）以及EGFR 21号外显子突变（EGFR L858R）。
占据了所有EGFR突变类型的80%以上。
我们日常所说的EGFR突变，基本等同于EGFR 19DEL或EGFR L858R。
但，在这两个位点之外，还有其他的突变位点，比如EGFR 20号外显子插入（EGFR 20ins）、EGFR 18号外显子突变（EGFR G719X）等等。
这里的G719X突变，其意思就是，原本位于719位点上的G，被异常替代。
这里的X，是未知数的意思，就是来什么都可以。
比如下文的G719C，就是G719X中的一种。
而这些，占总体突变类型比例不足20%，也就是我们日常所说的EGFR罕见突变。
我们现在看到的绝大多数，关于EGFR靶向治疗的临床研究，做的都是常见突变（EGFR 19DEL/L858R），却罕有涉足罕见突变位点者。
这部分顶着最美丽光环却被实际上遗忘的人群，效果到底如何呢？
让我们看看这项研究。
研究分享
这是2022.6见刊于<转化肺癌研究（Transl Lung Cancer Res）>上的一项研究，旨在评估三代靶向药奥希替尼在EGFR罕见突变中的疗效。
研究从两项前瞻性II期临床研究中，纳入299例因为EGFR突变而接受奥希替尼治疗的晚期肺癌患者。
从中筛选出21名罕见突变患者，包括
12名 EGFR G719X或EGFR L861Q突变
1名 EGFR L861Q联合EGFR 20ins突变
8名 EGFR G719X联合L861Q/S768I突变
在10名既往接受过前线EGFR靶向药患者而耐药的患者中，有3名出现了T790M突变。
最终，所有纳入患者采用奥希替尼治疗，实现了47.6%的客观缓解率（ORR）。
中位持续缓解时间7.9月。
进一步的分层分析显示，各类罕见突变位点中，EGFR G719X的预后最好。
含G719X突变 vs 不含G719X突变：
缓解率 62.5% vs 38.5%
无进展生存时间 13.7m vs 3.5m
总生存时间 29.3m vs 7.5m
病例分享
和绝大多数医生一样，我处理的EGFR突变肺癌，主要是经典突变，即EGFR 19DEL或EGFR L858R。
罕见位点少见，但不是没有，最近门诊就来了一个，恰好就是上文的G719X。
今天就拿出来跟大家分享一下。
这是一个74岁男性患者，首次住院时间2021.8。
入院后，我们安排了全身的PET/CT检查，发现右肺中叶占位，合并全身多发、多处转移。
这个转移真的是很厉害了：
肺门、纵隔、锁骨上区淋巴结，双肺，肝，双侧肾上腺，双肾，多发骨，多发肌肉，以及脑。
可以说，但凡能想到的，它都转移到到了。
这样的肿瘤负荷，放在我的多年行医生涯中都是少见的。
肝穿刺回报腺癌，结合免疫组化符合肺来源。
送检基因检测回报：
EGFR G719C突变（血液丰度 0.6%、组织丰度 0%），同时合并CDKN1B突变。
由于组织中并未测得EGFR G719C，而血液中的突变丰度也很低，仅仅只有0.6%，于是我们最初选择的方案是直接化疗，方案以培美曲塞联合卡铂。
但是，这个病友打了两次后，自觉化疗副作用较大难以耐受。
于是，我们在2021.10.17开始给予他奥希替尼的口服治疗，并在口服1个月后复查CT（2021.11.19）。
可以看到，绝大多数的肺结节都出现了不同程度的缩小，而且右肺中叶主病灶则退缩明显，成皱缩状态，评价PR。
最近的一次CT复查，是在2022.7.27，病灶依然稳定。
于是，在2022.8.25的门诊中，在复查评估患者依旧有效的前提下，我们又继续给他以奥希替尼口服治疗。
而这个病人，从开始口服奥希替尼直至现在，已经成功连续压制肿瘤10个月。
写在最后
奥希替尼过去针对EGFR 19Del/L858R开展了一系列临床研究。
最著名的，当属2018年发表在新英格兰医学杂志的FLAURA。
在这里，奥希替尼最终实现了长达18.9月的无进展生存时间。
其中，EGFR 19Del 21.4月，EGFR L858R 14.4月。
如前文所示，在两项前瞻性II期临床研究的数据加持下，接受奥希替尼的EGFR G719X的中位无进展生存时间长达13.7月。
在现实生活中，G719X的病例确实尽管少见，但如前文所述，那个病友已在奥希替尼帮助下稳定控制10个月。
而且，是在初诊时就已经极致转移的情况下，实现了10个月的稳定控制，无进展生存还在不断被刷新。
淋巴结、肺、肝、骨、脑、肾上腺、肾脏、肌肉全部转移。
在过去，我们采用的是一夫一妻多妾制。
在这种制度下，正妻的孩子，叫嫡出，小妾的孩子，叫庶出。
可以想象，嫡出子女的尊贵程度是远超庶出子女的。
在强大的资源加持下，庶出子女的成就也往往不如嫡出子女来的好。
但嫡出就一定好过庶出吗？
我看不一定。
用EGFR家族来套，19DEL和L858R肯定是嫡出，而其他都是庶出。
但是，在众多庶出子中，G719X可能就要杀出来了。
因为，单从数据来看，13.7真的和14.4差不多。
从病例构成来看，EGFR G719X的13.7月，是在混杂有多线治疗患者的情况下实现了。
那就是说，如果全部都是一线，这个数据可能会更高。
这样看，作为庶出子的G719X，可能就要追上L858R了。
庶出子逆袭的故事，自古罕见。
但EGFR G719X有这种可能。
参考文献：
1. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
2. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
3. Osimertinib in non-small cell lung cancer with uncommon EGFR-mutations: a post-hoc subgroup analysis with pooled data from two phase II clinical trials.
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