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ASH口头报告！百济神州BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂等最新临床数据抢先看

2022年11月24日

第64届美国血液学会（ASH）年会将于2022年12月10日至13日举行。根据百济神新闻稿，该公司将在本届ASH大会展示一系列临床试验结果和真实世界数据项目进展，其中包括多项口头报告，涉及BTK抑制剂泽布替尼、Bcl-2抑制剂BGB-11417等多款药物。其中，泽布替尼对比伊布替尼的3期ALPINE试验结果将进行最新突破摘要的口头报告。本文将结合公开资料及ASH官网披露的数据，介绍4项口头报告研究结果，供读者参阅。

研究一：zandelisib联合泽布替尼治疗滤泡性淋巴瘤（FL）或套细胞淋巴瘤（MCL）

Zandelisib是一款具选择性的PI3Kδ口服抑制剂，目前正由Kyowa Kirin与MEI Pharma合作开发，拟用以一天一次的频率治疗患有B细胞肿瘤患者。此前，该产品治疗滤泡性淋巴瘤的适应症已获得美国FDA授予快速通道资格和孤儿药资格。研究表明，PI3Kδ和BTK的双重抑制可能会克服患者对单药治疗的耐药性。

此次即将在ASH大会上展示的是一项评估zandelisib联合泽布替尼治疗复发/难治性（R/R）FL或MCL的安全性和有效性的临床研究结果。该试验共有50例患者接受治疗，其中31例为FL患者，19例为MCL患者。截至2022年6月23日，FL组和MCL组联合治疗的中位时间分别为11.4个月和为6.5个月。

截图来源：参考资料[2]

结果显示，与单独用药相比，联合疗法的耐受性良好，很少有患者（4%）因不良事件而停止治疗。在FL和MCL两个队列中，总缓解率（ORR）分别达到80%和76%，完全缓解率（CRR）分别为20%和35%。随着时间的推移，反应有进一步加深的趋势。研究者认为，这些结果支持进一步评估zandelisib联合泽布替尼在B细胞恶性肿瘤中的治疗潜力。

研究二：泽布替尼治疗边缘区淋巴瘤（MZL）

MAGNOLIA试验是一项多中心、全球、单臂、开放性、2期试验，在既往接受过至少一种抗CD20疗法的R/R MZL患者中开展。基于该试验的初步结果，泽布替尼已先后在美国、加拿大、欧盟等国家和地区获批，用于治疗接受过至少一种抗CD20抗体治疗的R/R MZL成年患者。

此次即将在ASH大会上展示的是中位随访28个月时，MAGNOLIA（BGB-3111-214）试验的最终分析结果。该试验主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据Lugano分类标准确定的总缓解率。次要终点包括研究者评估的ORR、反应持续时间（DOR）、无进展生存率（PFS）、总生存期（OS）和安全性。截至2022年5月4日，68名患者入选并接受治疗。

截图来源：参考资料[3]

经过28.0个月的中位随访和24.2个月的治疗持续时间，66名患者的疗效可评估。IRC评估的总缓解率为68.2%，其中完全缓解（CR）率为25.8%。研究在所有MZL亚型中均观察到应答。通过独立审查，超过70.0%的患者在2年内存活或无疾病进展。研究者认为，泽布替尼总体耐受性良好，未观察到新的安全信号。

研究三：BGB-11417单药或联合泽布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）

BGB-11417是百济神州在研的一款B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）抑制剂，具有高选择性，且在生化实验中表现出较强的效力。Bcl-2抑制剂可以通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而杀死肿瘤。此外，研究表明，Bcl-2抑制剂与BTK抑制剂的联合用药一线治疗CLL，能够取得较其他治疗方案更好的临床数据。

在本次ASH会议上，百济神州将公布BGB-11417单药或与BTK抑制剂泽布替尼联合治疗CLL/SLL的1期研究初步数据。根据ASH官网公示，截至2022年5月15日，共50例患者接受了治疗，其中包括6例单药治疗组患者以及44例联合治疗组患者。单药治疗组的中位随访时间为11.5个月，联合治疗组的中位随访时间为5.8个月。

结果显示，单药和联合治疗组分别观察到4例缓解（66%，部分缓解或更好）和32例缓解（72.7%，部分缓解伴淋巴细胞增多或更好）。复发/难治CLL单药治疗、复发/难治性CLL联合治疗、初治CLL联合治疗队列接受的BGB-11417剂量剂量分别高达160mg、640mg和320mg。此外，单药治疗和联合治疗组中大多数患者均具有良好的耐受性，3级中性粒细胞减少症不常见且可控制。

研究四：泽布替尼对比伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）

11月22日，百济神州宣布将在本届ASH年会上就其ALPINE试验的无进展生存期（PFS）终期分析结果进行最新突破摘要的口头报告。ALPINE是一项全球3期临床试验，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼用于治疗复发/难治性CLL/SLL的效果。该研究早先已经在最终缓解评估中达到了主要终点，在由独立评审委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR）方面展现了相比伊布替尼的优效性（80.4%和72.9%）。基于该研究结果以及其他关键性临床试验数据，百济神州已经向FDA递交新适应症上市许可申请，用于治疗成人CLL或SLL患者。

在该试验最终PFS分析中，经IRC和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼取得了优效性结果。根据IRC和研究者的评估结果，在主要的预定义亚组中，包括在不同IGHV状态和携带del(17p)/TP53突变的患者亚组中，泽布替尼均显示出一致的PFS优效性。该试验中位随访29.6个月时的预设的结果分析显示，泽布替尼总体耐受性良好，其安全性特征与既往报告一致。与伊布替尼（41.2%）相比，泽布替尼组的终止治疗总发生率（26.3%），以及因不良事件（16.2 vs.22.8%）或疾病进展（7.3 vs.12.9%）而终止治疗的发生率均更低。此外，与伊布替尼相比，泽布替尼在本分析中的心脏功能相关的安全性指标也展现了优势。

参考资料：（可上下滑动查看）

[1]百济神州将在第64届美国血液学会年会上展示其血液肿瘤临床开发项目动态进展. Retrieved Nov 03 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/TLGGT8xg-DWqvAgVv_YZQg

[2] 78 Safety and Efficacy of the PI3Kδ Inhibitor Zandelisib in Combination with the BTK Inhibitor Zanubrutinib in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) or Mantle Cell Lymphoma (MCL) . From https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157563.html

[3] 234 Long-Term Efficacy and Safety of Zanubrutinib in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Marginal Zone Lymphoma (MZL): Final Analysis of the Magnolia (BGB-3111-214) Trial. From https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper163371.html

[4] 962 A Phase 1 Study with the Novel B-Cell Lymphoma 2 (Bcl-2) Inhibitor Bgb-11417 As Monotherapy or in Combination with Zanubrutinib (ZANU) in Patients (Pts) with CLL/SLL: Preliminary Data. From https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper169662.html

[5]百济神州将于ASH年会就ALPINE试验中百悦泽®对比亿珂®取得PFS优效性结果进行最新突破摘要口头报告. Retrieved Nov 22 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/nvesoddDqgGPC5kmkWeDLw

[6]百济神州公布ALPINE研究最新数据：独立审查委员会确认，百悦泽®在CLL/SLL中对比伊布替尼取得总缓解率的优效性. Retrieved Apr 11 , 2022. from https://mp.weixin.qq.com/s/7XxdGK9QBi3URfxZcdhwng