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【2022 ASH抢先看】淋巴瘤领域百花齐放，NK/T细胞淋巴瘤相关研究崭露头角！

2022年12月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自然杀伤/T(NK/T)细胞淋巴瘤是NK细胞起源的侵袭性恶性肿瘤，少数来自T细胞谱系，80%患者累及鼻腔及上呼吸和消化道，20%患者累及非鼻区，皮肤、胃肠道、睾丸和唾液腺。我国为NK/T细胞淋巴瘤高发地区。NK/T细胞淋巴瘤早期临床表现不典型，容易误诊，且易合并噬血细胞综合征(HPS)，继而表现出一系列特异性的临床症状，亟需有效治疗策略。
作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面、备受瞩目的国际学术盛会之一，2022年第64届美国血液学会（ASH）年会将于12月10日~13日联合线下及线上盛大召开。届时，全球数以万计的血液领域专家即将齐聚一堂，分享全球血液领域最新、最前沿的研究进展。值得注意的是，本届ASH大会公布了NK/T细胞淋巴瘤相关研究的Poster，【肿瘤资讯】特进行整理，跟随小编的脚步先睹为快吧！

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国内研究乘风破浪，奏响中国之声

本届ASH大会上，中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授团队发表了一篇题为“DNA-Demethylating Agents Combined with Anti-PD-1 Inhibitors Showed Activity in Patients with Relapsed or Refractory Extranodal NK/T Cell Lymphoma Who Have Failed Immunotherapy: An Exploratory Study”的Poster，为NK/T细胞淋巴瘤的临床治疗贡献中国力量。

摘要号4227：DNA去甲基化药物联合抗PD-1抑制剂在免疫治疗失败的复发、难治性（R/R）结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者中展现出临床活性：一项探索性研究

研究背景
ENKTL)是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），与EB病毒（EBV）感染密切相关。R/R ENKTL的疾病特征为复发率高、预后糟糕、治疗选择有限。免疫检查点抑制剂(ICIs)是R/R ENKTL治疗的基石药物；然而，关于因疾病进展而停用ICIs后，ICIs再挑战的相关资料较为有限。表观遗传突变对于ENKTL至关重要，因为遗传异常是ENKTL的功能特征。当前，表观遗传联合ICIs是一种有前景的治疗策略，可以克服肿瘤耐药问题并且能够增强免疫治疗的应答。该研究评估了DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)联合抗PD-1抑制剂治疗R/R ENKTL的疗效和安全性。

研究方法
该研究纳入经组织学证实为R/R ENKTL且经天冬酰胺酶或ICIs治疗失败的患者；患者的器官功能和骨髓功能正常；患者有≥1个可测量或可评估的病灶或症状。患者每21天接受标准剂量的抗PD-1抗体+地西他滨(10mg/d，第1-5天)或阿扎胞苷(100mg/d，第1-5天)，直到疾病进展、死亡或无法接受的毒性。患者在实现完全缓解（CR）后接受自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，主要终点为基于Lugano 2016标准评估的客观缓解率(ORR)和临床获益率。次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。不良事件(AE)按CTCAE 5.0进行定义。

研究结果
自2020年3月至2022年5月，该研究共计入组27例符合入组标准的患者。患者的中位年龄为40岁(范围：12-77岁)，15例(55.6%)患者为男性，13例(48.1%)患者筛查时为IV期疾病，11例(40.7%)患者的PINK-E评分≥3分。其中5例(18.5%)患者未经影像学测量出病变，但外周血ctDNA均为阳性，部分患者血浆EBV-DNA水平较高(n=3)，部分患者伴ENKTL相关持续发热(n=2)。既往中位系统治疗线数为2线(范围：1-5)，21例(77.8%)患者既往接受过≥2线系统治疗。22例(81.5%)患者既往接受过ICIs治疗，23例(85.2%)既往接受过HDACi治疗。既往最后一次ICIs至本试验开始的中位时间为0.8个月(0.8 ~23)。7例(25.9%)患者接受地西他滨治疗，20例(74.1%)患者接受阿扎胞苷治疗。22例影像学评估为客观缓解的患者中，13例(59.1%)实现缓解(iORR)，其中10例(45.5%)患者实现CR (iCR)。对27例患者进行临床获益分析，临床应答率(cORR)为63.0%(17/27)，14例(59.1%)患者实现CR(cCR)。5例ctDNA阳性患者中的4例实现了临床改善、ctDNA阴性(n=4)、EBV清除(n=2)或发热消退(n=2)。22例既往接受过ICIs治疗的患者中(20例既往接受抗PD-1抗体+HDACi)的11例(50%)有应答。抗PD-1抗体再挑战+DNMTi治疗后，iORR和cORR分别为58.8% (10/17)和63.6% (14/22)，iCR和cCR分别为41.2%(7/17)和50.0%(11/22)。既往对ICIs治疗有应答的患者中，抗PD-1抗体再挑战+DNMTi治疗的iORR分别为72.7%(8/11)和55.6%(5/9)。地西他滨与阿扎胞苷的疗效差异无统计学意义，iORR和cORR分别为60% (3/5)、58.8% (10/17)和71.4% (5/7)、60.0% (12/20)。中位随访时间为12.1 (1.9 ~ 28.0)个月，1年OS率为70.4%，中位PFS为12.8个月。地西他滨组和阿扎胞苷组的生存结果相似。

16例(59.3%)患者报告了治疗相关的AE (TRAEs)。最常见(≥10%)的TRAE为淋巴细胞减少(44.4%)、中性粒细胞减少症(37.0%)、甲状腺功能减退(25.9%)、恶心(18.5%)、高血糖(11.1%)。

研究结论
DNMTi联合抗PD-1免疫抑制剂治疗R/R ENKTL患者首次显示出良好的疗效和可控的安全性。ICIs再挑战仍然是一种积极可行的治疗策略，但仍需要前瞻性研究来进一步阐明ICIs在R/R ENKTL人群中的作用。

国外研究紧随其后，带来亮眼数据

摘要号1607：鼻型结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(ENKTL-NT)的临床结局、预后因素和治疗管理——多中心、T细胞Brazil项目的结果

研究背景
ENKTL-NT是一种侵袭性、血管中心性和广泛坏死性的恶性肿瘤，普遍与EBV感染相关。尽管ENKTL-NT在南美洲非常普遍，但涉及该地区人群的研究却鲜有发表。巴西是南美洲面积最大、人口最多的国家，但巴西的ENKTL-NT临床数据十分令人担忧。为了填补这一空白，当前进行的该研究旨在描述临床和实验室特征，评估临床结局，确定生存预测因素，并比较多中心队列中不同治疗方式治疗巴西ENKTL-NT患者的应答情况。

研究方法
该研究为一项回顾性、观察性、多中心研究，共计纳入2000年1月至2021年12月期间在巴西的20家医疗中心进行诊断和治疗的98例ENKTL-NT患者。研究终点包括ORR、OS和PFS。采用Kaplan-Meier法构建生存曲线，采用Log-Rank检验评估变量与治疗结局之间的相关性。采用半参数Cox检验进行单因素分析，采用Cox回归法或比例比模型进行多因素分析。研究结果以风险比(HR)和95%置信区间(95% CI)表示，P值≤0.05时具有显著统计学意义。

研究结果
患者的中位年龄为50岁(IqR：40-58)， 60.2% (59/98)患者为男性。63% (62/98)患者有B症状，26.5% (26/98)患者的东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≥2，16.3% (16/98)患者伴鼻外疾病，34.7%患者为晚期III/IV期，30.2% (29/98)患者为高风险PINK评分（表1A）。表1B总结了89/98例接受前线治疗患者的主要治疗方式、应答情况和相关AE情况。中位随访时间为49.0个月(95% CI：35.8 ~ 62.3)，估计的2年OS率和PFS率分别为51.1% (95% CI：40.4 ~ 61.6)和17.7% (95% CI：4.5~ 30.8)。

表1.A）患者特征；B）应答情况、毒副作用

在早期疾病(IE/IIE)患者中，序贯放化疗(SCRT)序贯CHOP类化疗的2年生存率为81.3% (95% CI：64.8 ~ 97.7)，同步放化疗(CCRT)序贯VIPD的2年生存率为53.2% (95% CI：29.3~77.1)， SCRT序贯含天冬酰胺酶方案的2年生存率为50.5% (95% CI：21.4~ 79.5)， P = 0.221（图1B）。CCRT序贯VIPD与较高的早期死亡率(P = 0.034)；较高的中性粒细胞减少症(P = 0.075)、发热性中性粒细胞减少症(P = 0.043)和粘膜炎(P<0.001)发生率相关（表1B）。

在伴晚期(III/IV)疾病患者中，含天冬酰胺酶方案的估计2年OS率为37.0% (95% CI：8.9~65.0)，含蒽环类药物方案的2年OS率为33.0% (95% CI：1.9~ 68.5)，P = 0.851（图1C）。与单纯化疗相比，放化疗(CRT)与OS(P = 0.001)和PFS(P = 0.007)的获益相关（图1D和图1E）。在多因素分析中，贫血(HR = 2.052，P = 0.038)、淋巴细胞减少症(HR = 3.600，P = 0.012)、晚期疾病(III/IV) （HR = 3.101，P = 0.007）、骨髓浸润（HR = 5.406， P = 0.034）和既往未经放疗治疗（HR = 2.791，P = 0.023]是与生存率降低相关的独立因素。

图1.各亚组的OS、PFS结果

研究结论
事实证明，高剂量EF-RT是治疗早期ENKTL-NT的基石药物，在巴西患者中，不使用这种治疗方案与OS和PFS的降低相关。在该项真实世界研究中，CCRT序贯VIPD方案的耐受性很差，但令人惊讶的是，基于抗MDR药物的方案与早期或晚期疾病的OS率增加没有相关性。该研究还发现贫血、淋巴细胞减少、晚期(III/IV)和骨髓受累是与ENKTL-NT患者不良临床结局相关的独立预测因素。

参考文献

1. Gao Yan, et al. DNA-Demethylating Agents Combined with Anti-PD-1 Inhibitors Showed Activity in Patients with Relapsed or Refractory Extranodal NK/T Cell Lymphoma Who Have Failed Immunotherapy: An Exploratory Study. 2022 ASH. Abstr # 4227
2. Luis Alberto de Padua Covas Lage, et al. Clinical Outcomes, Prognostic Factors and Therapeutic Management in Extranodal Natural-Killer/T-Cell Lymphoma, Nasal-Type (ENKTL-NT) – Results of the Multicenter T-Cell Brazil Project. 2022 ASH. Abstr # 1607

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2022年12月08日

戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

NK/T细胞淋巴瘤早期临床表现不典型，容易误诊