全球血液学领域最具规模的美国血液学会（ASH）年会将于今年12月10日~13日以线上结合线下的形式召开。在急性髓系白血病（AML）领域，一定会提到一项大型的随机对照3期试验：NCRI AML19 试验 (ISRCTN78449203)。这是一项观察急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征不同治疗的试验。这项试验适用于适合接受强化治疗的患者，并得到了英国癌症研究中心的支持。在今年的ASH大会上，AML19又带来了新的分析数据。
FLAG-Ida 联合吉妥珠单抗 (GO) 可改善新诊断的急性髓系白血病 (AML) 年轻患者的无事件生存期，并在 NPM1 和 FLT3 突变亚组中显示总生存期获益：来自英国 NCRI AML19 试验的结果
目前，年轻新诊断 AML 患者的最佳诱导方案尚不确定。MRC AML15 试验表明，与柔红霉素-阿糖胞苷（DA)+依托泊苷相比，FLAG-Ida的缓解率更高，复发风险降低，但未显示总生存期 (OS) 获益 (Burnett,JCO,2013,31,3360)。GO 已被证明可改善细胞遗传学低危和中危风险患者的生存期，但尚不清楚单次或分次给药哪种最佳。(Hills,Lancet Oncology,2014,15,986)
NCRI AML19 试验 (ISRCTN78449203) 将1475例新诊断的AML或MDS-EB2患者（未知是否有不良细胞遗传学）随机分配至FLAG-Ida(n=738) 和DA（柔红霉素，Ara-C，n=737）两组。 其中，1031例受试者还被随机分配接受 GO 单次给药（GO1，3 mg/m2 D1，n=513）或分次给药（GO2，最多5 mg，D1+4，n=518）。缓解后治疗包括第二个疗程的 DA 或FLAG-Ida（无GO），随后是最多2个疗程的大剂量阿糖胞苷（HDAC），未使用 FLT3 抑制。
疗程1后，根据经过验证的风险评分，或者如果患者的基因型是FLT3-ITD+、NPM1-，患者被判定为高风险。疗程2后，根据可测量的残留病灶 (MRD) 阳性（即外周血 (PB) 中可检测到 NPM1 突变转录本，或者根据方案修订后，流式细胞术MRD>0.1%），患者可以被判定为高风险。建议高风险患者进行移植，可进入单独的随机化，但也纳入本分析中。
主要终点为OS。次要终点包括无事件生存期 (EFS)、无复发生存期 (RFS)、根据 ELN 标准定义的缓解和MRD。年龄为18~60岁的患者有资格参加研究，但老年患者可由研究者酌情决定是否入组。在此，研究者报告了随机分配至 FLAG-Ida-GO 和 DA-GO 组的患者结局。
入组患者的中位年龄为51.5岁。88%为新发AML，7%为继发性AML，5%为MDS-EB2。MRC 定义的细胞遗传学风险低危12%，中危75%，高危9%，其余数据缺失。在主要分子亚组中，30%携带 NPM1 突变，26%携带 FLT3 ITD 或 TKD 突变。中位随访时间为32个月。
DA-GO 和 FLAG-Ida-GO 的完全缓解率 (CR/CRi) 分别为91%和93%，GO两组剂量之间无差异（GO1为92.3%，GO2为91.2%）。
DA 和FLAG-Ida 之间第30天和第60天死亡率无差异, (D30，2.9% vs 3.1%，p=0.37； D60, 4.6% vs 4.3%，p=0.27)。 GO1 和GO2之间第30天和第60天死亡率也无差异， (D30，2.15% vs 3.3%，p=0.1；D60，3.3% vs 5.6%，p=0.07)。
GO 两个剂量组的 OS 或 EFS 无差异，因此合并进行了进一步的结局分析。FLAG-Ida-GO的 EFS 显著优于DA-GO (HR 0.73，CI 0.61~0.87，p<0.001)，但 OS 无差异 (HR 0.92，CI 0.75~1.13，p=0.41)（图 1a 和1b）。RFS也支持FLAG-Ida-GO更优。
图1 DA-GO和FLAG-Ida-GO两组患者的OS和EFS
在亚组分析中，在 NPM1 突变患者中观察到 FLAG-Ida-GO 的 OS 获益（3年时 OS 为82% vs 64%，HR 0.5，CI 0.31~0.81，p=0.005）。此外，诱导2个疗程后，DA-GO组 PB 中通过 RT-qPCR 测定的 NPM1 MRD 阳性率为23% (30/130)，而 FLAG-Ida-GO 组为12% (16/130，p=0.03)。在FLT3+ve AML患者中也观察到 FLAG-Ida-GO 的生存获益（3年时 OS 分别为64%和54%，HR 0.67，CI 0.45~0.99，p=0.047），在 NPM1 共同突变患者中观察到的获益最大 (HR 0.32 CI 0.16~0.61)。在细胞遗传学风险低危的患者中，FLAG-Ida-GO与 DA-GO 相比没有 EFS 或 OS 获益。
总体而言，FLAG-Ida-GO组进行的移植较少，为237例 (46%)；而 DA-GO 组为278例 (54%)，包括 CR1 较少（177例vs 194例），反映了应用 MRD 阴性指导移植决策以及FLAG-Ida 可降低复发风险。
在这项大型、随机比较中，研究者未观察到分次 GO 给药方案的获益，但与 DA-GO 相比，FLAG-Ida-GO显著改善了EFS。尽管 FLAG-Ida-GO 无总生存期获益，但有证据表明主要亚组（包括 NPM1 和 FLT3 突变患者）的 OS 获益。这一发现得到了 MRD 分析的支持，MRD分析显示 FLAG-Ida-GO 治疗两个疗程后 NPM1 MRD 阳性率降低。此外，这种生存获益与在CR1和总体移植需求的降低相关。因为考虑到在不使用 FLT3 抑制剂的情况下，在 FLT3 突变 AML 中观察到的获益，将来有必要进行 FLAG-Ida-GO 联合米哚妥林的研究。
FLAG-Ida Combined with Gemtuzumab Ozogamicin (GO) Improves Event Free Survival in Younger Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukaemia (AML) and Shows an Overall Survival Benefit in NPM1 and FLT3 mutated Subgroups. Results from the UK NCRI AML19 Trial.
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper162377.html
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