近年来，中国前列腺癌发病率逐年上升趋势明显，一线城市尤其是上海和广州的发病率已经超过12/10万1。随着放疗技术的不断精进，目前放疗在前列腺癌中的治疗效果备受关注，同时越来越多的研究着眼于将放疗与雄激素剥夺治疗(ADT)等其他治疗手段联合应用。从2022年欧洲泌尿外科协会(EAU)到欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会，多篇报道围绕放疗联合或不联合ADT在前列腺癌中的进展提出了新的证据或观点。
EAU A0953：前列腺癌近距离放射治疗后的长期前列腺癌死亡率、全因生存率和发病率2
研究背景
多种疗法可以作为局限性前列腺癌的根治性手段，然而前列腺癌近距离放射治疗(PB)的长期结局尚未报道。我们评估了一项自1990年开始接受PB的大型数据，以明确生存率和发病风险。
研究方法
两个中心收集了接受实时PB的2309例男性的治疗前和治疗期间的前瞻性数据，并随访了至少5年(中位时间为10年，范围5-25年)。中位年龄(范围)和PSA分别为66岁(39-86)和6.8 ng/ml(0.3-300)。918例(39.8%)为低危(LR)，895例(38.8%)为中危(IR)，496例(21.5%)为高危(HR)。PB包括粒子植入(751例，32.5%)，+激素治疗(HT)(732例，31.7%)，+外部增强放疗(826例，35.7%)。LR患者接受单纯粒子植入术，IR接受PB+HT，HR接受PB+增强放疗+HT。HT治疗的中位时间为9个月(1-36)。采用α/β值为2，将辐射剂量转换为生物有效剂量(BED)，分为≤150、150.1-200和>200 Gy(中位剂量为204 Gy)三组。长期发病率包括使用尿垫和任何级别的直肠损伤。采用ANOVA和卡方分析比较变量的相关性，采用Kaplan Meier法评估生存率，log rank检验差异，cox比例风险模型进行多因素分析。
研究结果
LR、IR、HR风险组20年的前列腺癌死亡率(PCM)分别为1.5%、2.4%、29.6% (P<0.001)。44例男性死于前列腺癌，其中3个BED组分别有9/155例(5.8%)，17/779例(2.2%)和18/970例(1.9%)(P=0.009)死亡。各风险组20年全因生存率(ACS)分别为64.0%、56.3%和42.9%(P<0.001)。接受BED>200 Gy的男性ACS更高(图1，P<0.001)。HT未改善PCM或ACS，然而更高的BED能够改善PCM和ACS(表格)。
图1. 不同风险分组的全因生存率
表. Cox比例风险率
结论
长期结果显示实时PB非常有效且与较低的长期发病率有关。
放疗是前列腺癌治疗的重要手段，CSCO指南推荐放疗用于不同风险的前列腺癌患者。放疗分为外照射放射治疗(EBRT)和近距离放射治疗，然而迄今为止，近距离放射治疗在前列腺癌临床实践中的长期获益尚不明确。本篇EAU研究通过一项大型数据评估前列腺癌近距离放射治疗后的长期前列腺癌死亡率、全因生存率和发病率，结果显示，近距离放射治疗在低、中、高危前列腺癌中均具有良好的疗效，低危和中危患者的20年死亡率显著低于高危患者，此外辐射剂量为BED>200 Gy的患者全因生存率更高。
EAU A0958：一项关于(新)辅助ADT与现代剂量递增外照射放疗对高危局限性前列腺癌的附加价值的全国性研究3
研究背景
随机试验显示，外照射放疗(EBRT)联合雄激素剥夺疗法(ADT)可以提高高危前列腺癌患者的总生存率(OS)。然而，与20多年前临床试验中的放射治疗相比，现代放射治疗(例如剂量递增、图像引导、调强放疗)能够显著改善OS。因此，我们计划评估(新)辅助ADT联合现代剂量递增EBRT在治疗高危局限性前列腺癌的男性中的附加价值。
研究方法
荷兰癌症登记处(NCR)自2009年至2019年被诊断为高危 (≥cT2c, PSA≥20ng/ml，和/或Gleason评分≥8) 局限性前列腺癌并接受EBRT(±ADT)治疗的所有患者。局部晚期或转移性疾病(定义为cT4、N+、M+和/或PSA>50ng/ml)的患者被排除。治疗分组由治疗医师自行决定。为校正组间基线差异，所有分析均在1:1倾向评分匹配后进行。采用cox比例风险分析比较单纯接受EBRT和EBRT联合(新)辅助ADT的OS。应用精算方法创建生存曲线。诊断时年龄、社会经济地位、CT分期、PSA和Gleason评分被认为是潜在的混杂因素。
研究结果
共筛选了15385例男性(排除260例不完全病例后)，其中11268例(73%)接受EBRT+ADT联合治疗。倾向评分匹配获得7108例男性。除了PSA值有微小但有统计学意义的差异外，匹配后的组间基线特征无统计学意义的差异。按治疗组分层的生存曲线如图2所示。单变量和多变量cox回归分析显示，与单纯EBRT相比，接受EBRT+ADT联合治疗的患者OS改善(HR [95%CI]: 0.86[0.78-0.95]和0.88[0.79-0.97])。
图2. 按治疗组分层的总生存率
结论
在现代剂量递增EBRT的基础上联合ADT仍能提高生存率。然而，观察到的额外获益远远低于既往试验的结果。
对于高危局限性前列腺癌患者，ADT联合放疗是目前指南推荐的经典方案。近年来，剂量递增、图像引导、调强放疗等现代放疗技术被证明较传统放疗显著改善OS。本篇EAU研究通过荷兰癌症登记处数据评估了在现代剂量递增EBRT的基础上联合ADT在高危局限性前列腺癌患者中的额外获益，结果显示，与单纯EBRT相比，接受EBRT+ADT联合治疗的患者会有OS的改善，但观察到的附加获益远远低于既往临床试验报道的结果，仍需进一步临床研究来验证现代放疗联合ADT在高危局限性患者中的额外获益。
ESMO LBA9：RADICALS-HD试验(ISRCTN40814031)的首次结果：术后放疗联合雄激素剥夺疗法(ADT)用于前列腺癌的持续时间4
研究背景
充分的证据表明，ADT联合放疗可以作为前列腺癌的初始治疗。相比之下，根治性前列腺切除术(RP)后ADT联合RT的作用和持续时间尚不确定。
研究方法
作为RADICALS研究的一部分，RADICALS-HD是一项评估ADT联合术后RT的应用和持续时间的随机对照试验。关键入组标准为既往RP后有指征进行RT且既往术后未接受ADT。在术后放疗前，患者被随机分为无ADT(“无”)、6个月ADT(“短”)或24个月ADT(“长”)。采用“无”vs“短”vs“长”的三因素随机化比较，允许“无”vs“短”或“短”vs“长”组间采用双因素随机化比较。该试验中两两比较具有统计学功效。主要结局指标为无转移生存期(MFS)。次要结果包括至挽救性ADT的时间和总生存率(OS)。采用RTOG量表评估RT毒性。所有置信区间(CI)均为95%。
研究结果
自2007年到2015年，来自英国、加拿大和丹麦的2839例患者(包括三因素随机化比较的492例)加入RADICALS-HD试验：中位年龄为66岁；23%为pT3b/T4；20%为Gleason 8-10，放疗前PSA中位水平为0.22ng/ml。其中，1480例归为“无” vs “短”组，1523例为“短”vs“长”组。每次比较时，组间特征均衡；“无” vs “短”组间风险因素较“短”vs“长”组间更有利。中位随访时间为9年。在“无” vs “短”组间，基于268个MFS事件，6个月ADT并未改善MFS (HR 0.89; CI 0.69-1.14; 10年MFS率为79% vs 80%)。延长了至挽救性ADT的时间(HR 0.54; CI: 0.42-0.70)；OS未改善(HR 0.88; CI 0.65-1.19) (图3)。在“短”vs“长”组间，基于313个MFS事件，24个月ADT改善MFS (HR 0.77; CI 0.61-0.97; 10年MFS率为72% vs 78%)。延长了至挽救性ADT的时间(HR 0.73; CI 0.59-0.91)；OS未改善(HR 0.88; CI 0.66-1.17)(图4)。“无” vs “短”和“短”vs“长”各预设亚组情况如下(图5&6)。
图3. “无” vs “短”组MFS和至挽救性ADT的时间
图4. “短”vs“长”组MFS和至挽救性ADT的时间
图5. “无” vs “短”组预设亚组
图6. “短”vs“长”组预设亚组
结论
在RP后进行放疗的患者中，24个月ADT与6个月ADT均能改善患者至挽救性ADT的时间和MFS；相比之下，6个月的ADT与无ADT改善了至挽救性ADT的时间，但未改善MFS。
根治性前列腺切除术后大约有三分之一的患者会出现生化复发，挽救性放疗是这些患者的标准治疗之一，但如果采用单纯放疗，仅小部分患者可以获益。研究表明，放疗联合ADT可以进一步改善预后，然而术后放疗联合ADT联合的持续时间仍不明确。本篇ESMO研究评估了RADICALS-HD试验中术后放疗联合ADT的应用和持续时间，结果显示，放疗联合24个月ADT能改善前列腺癌患者的无转移生存期，延长至挽救性ADT的时间，而6个月ADT未能改善无转移生存期。因此，有理由认为放疗联合长期(24个月)ADT对术后前列腺癌患者更有利，未来需要更多的临床研究来确定ADT最佳持续时间。
总结
总的来说，多项关于放疗的研究证实了其能给前列腺癌患者带来临床获益，近距离放射治疗可降低20年前列腺癌死亡率，尤其是低危和中危患者；剂量递增EBRT联合ADT能给高危局限性前列腺癌患者带来额外的OS获益；根治术后放疗联合长期ADT能改善患者的无转移生存期，但可延长至挽救性ADT的时间。随着临床诊疗规范的日益完善，我们相信会有更多的数据指导临床，进而使得更多的前列腺癌患者获益。
上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科主任
瑞金医院难治性前列腺癌多学科协作门诊首席专家
中国医师协会泌尿外科分会常委
中国医师协会男科分会常委
中国整合医学泌尿外科专业委员会副主任委员
中国医师协会前列腺健康与咨询专家委员会副主任委员
中国医师学会上海泌尿外科医师分会副会长
中国泌尿外科协会机器人学组委员
荣获国家科技进步二等奖、全军医疗成果一等奖军队科技进步二等奖，三等奖各一项、上海市医学科技三等奖
1. 叶定伟, 等. 中华外科杂志. 2015;53:249-252.
2. 2022 EAU A0953: Long-term prostate cancer mortality, all-cause survival and morbidity following prostate brachytherapy
3. 2022 EAU A0958: A nationwide study on the added value of (neo)adjuvant ADT in addition to modern dose-escalated external beam radiotherapy in men with high-risk localized prostate cancer
4. 2022 ESMO LBA9 - Duration of androgen deprivation therapy (ADT) with post-operative radiotherapy (RT) for prostate cancer: First results of the RADICALS-HD trial (ISRCTN40814031)
审批号：VV-MEDMAT-78273
审批日期：2022年11月
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：肿瘤资讯-YJK
苏公网安备32059002004080号
