胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，在我国，胃癌发病率居高不下，每年新发病例接近全球一半。在过去十年中，胃癌系统治疗发展缓慢，免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期胃癌领域的探索也历经坎坷。CheckMate-649研究是全球首个获得成功的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究，其全球和中国亚组2年随访数据也已经公布。纳武利尤单抗联合化疗一线治疗中国晚期胃癌人群的长期生存获益如何？胃癌一线免疫治疗的适用人群有哪些？如何管理免疫治疗相关不良反应（irAE）？国内胃癌免疫治疗用药可及性如何？【肿瘤资讯】就以上问题特邀采访了江苏省肿瘤医院周国仁教授。
纳武利尤单抗联合化疗一线治疗
中国晚期胃癌患者实现2年生存获益翻倍
周国仁教授：我国胃癌发病率和死亡率均占恶性肿瘤第三位，对人民健康危害非常大。在免疫治疗出现以前，晚期胃癌治疗手段主要是化疗和靶向治疗。在二、三线治疗方面，2019年之前，CSCO胃癌诊疗指南I级推荐以化疗和靶向药物（阿帕替尼）为主。随着免疫治疗的发展，基于ATTRACTION-2研究结果，2020版《CSCO胃癌诊疗指南》对纳武利尤单抗进行了三线治疗I级推荐。
在一线治疗方面，III期研究KEYNOTE-062探索了帕博利珠单抗对比化疗一线用于转移性胃癌或胃食管连接部癌的疗效和安全性，结果显示，在PD-L1 CPS≥1的人群中，帕博利珠单抗对比化疗并未改善患者的总生存（OS）。而2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的CheckMate-649研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗，无论是OS还是无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），都取得全面优效性结果，实现全人群获益，且安全可耐受。另外2021 ESMO大会公布的ORIENT-16研究也证实了免疫联合化疗一线治疗给晚期胃癌全人群带来了获益。此外，KEYNOTE-811研究为免疫联合方案在HER2+转移性胃癌或胃食管连接部癌的探索，结果显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对比安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗ORR提升22.7%，完全缓解（CR）率提升8%，DOR延长1.1个月，免疫治疗的加入并未显著增加不良事件的发生。
2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃道肠肿瘤大会（ESMO GI）大会上，CheckMate-649研究公布的中国人群两年随访数据显示，在 PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的2年OS率分别达到39%和15%；在所有随机人群中，两组的2年OS率分别为35%和15%。无论PD-L1 CPS≥5人群还是全人群，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗的两年生存率都实现翻倍获益。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗和化疗组的中位OS分别为15.5个月和9.6个月；在所有随机人群中，两组的中位OS分别为14.3个月和10.3个月。
纳武利尤单抗联合化疗一线治疗带来的PFS同样较化疗翻倍。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为8.5个月和4.3 个月，疾病进展风险降低49%（HR=0.51）；在所有随机患者中，两组的中位PFS分别为8.3个月和5.6个月，疾病进展风险降低43%（HR=0.57）。
综合来看，相较于单纯化疗，CheckMate-649研究中国亚组中纳武利尤单抗联合化疗的2年生存获益实现翻倍，尤其是在PD-L1 CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR接近70%，如此高的缓解率为今后其在胃癌新辅助治疗和辅助治疗方面的探索带来了坚实信心。总之，近年来晚期胃癌免疫治疗的研究进展增强了临床研究的信心，为免疫治疗联合化疗用于更多场景从而使患者获得更长的生存获益带来了更多期待。
纳武利尤单抗联合化疗获国内外权威
指南推荐用于晚期胃癌全人群的一线治疗
周国仁教授：CheckMate-649研究证实纳武利尤单抗联合化疗（FOLFOX/XELOX）一线治疗可以给晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌全人群带来OS获益，且中国亚组数据较全球数据更优，OS获益超过全球人群。基于CheckMate-649研究结果，《CSCO胃癌诊疗指南（2022版）》在晚期转移性胃癌一线治疗II级推荐新增“PD-L1 CPS＜5或检测不可及，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗（1B类）”，纳武利尤单抗联合化疗的推荐范围由此扩大至一线全人群。
CheckMate-649研究全球数据显示，在PD-L1 CPS≥5的人群中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善中位OS（14.4 vs. 11.1个月；HR=0.71; P<0.0001）和中位PFS（7.7 vs. 6个月；HR=0.68; P<0.0001）。在所有随机患者中，纳武利尤单抗联合化疗也在一定程度上改善中位OS（13.8 vs. 11.6个月，HR=0.8）和中位PFS（7.7 vs. 6.9个月，HR=0.77）。同样基于CheckMate-649研究结果，纳武利尤单抗联合化疗方案获最新美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南推荐用于晚期胃癌一线全人群，其中HER2阴性晚期胃癌一线首选方案包括纳武利尤单抗联合化疗，对于CPS≥5的人群为1类推荐，对于CPS＜5的人群为2B类推荐。
在胃癌免疫治疗过程中对irAE进行分级管理
确保用药安全
周国仁教授：irAE在临床治疗过程中时有发生，可影响全身多个器官组织。据报道，PD-1/PD-L1抑制剂治疗后所有级别irAE的发生率为27％，≥3级irAE的发生率为6％。irAE多为轻度（1-2级），大多数irAE在治疗开始后数周到半年内出现，大部分irAE是可逆的，最短数周内即可消退。
我们知道，治疗方式不同，不良事件谱不同。irAE可能与化疗、靶向治疗等其他治疗导致的不良事件如皮疹/瘙痒、腹泻、乏力、内分泌疾病等表现相似，但是这些不良事件有不同的病因学，因此，针对irAE需要采取不同的处理方法。近年来国内外irAE管理指南陆续发表和更新，有助于指导临床管理irAE。进行irAE管理一定要坚持5大基本原则，即预防、评估、检查、监测和治疗。首先要了解irAE的毒性谱，识别免疫相关风险因素，并告知患者及其家属。在治疗前对患者的体能状况进行评估，做好治疗中监测和治疗后随访。在检查时注意基线参考值，控制进展。在处理irAE时考虑是否停止免疫治疗、是否使用激素以及其他免疫抑制剂。在irAE缓解后要监测是否复发、是否发生免疫抑制并发症。
CSCO指南建议，在开始ICIs 治疗之前，必须评估患者发生不良反应的易感性，并进行irAE相关的患者教育。对于常见的irAE，包括皮肤毒性如皮疹、瘙痒及白癜风，胃肠道毒性如腹泻、腹痛，内分泌毒性如急性垂体炎、甲状腺疾病或甲状腺功能异常，肺炎等，采用分级管理：G1无需住院，不推荐使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，可继续ICIs治疗；G2也无需住院，局部或全身使用糖皮质激素，可以暂停使用ICIs；G3需要住院，全身使用糖皮质激素进行治疗，3～5天后未能缓解者考虑使用其他免疫抑制剂，停用ICIs，是否恢复需讨论；G4需要住院，使用全身糖皮质激素治疗，3～5天后未能缓解者考虑使用其他免疫抑制剂，并永久停用ICIs。
总之，皮质类固醇是治疗大部分irAE的主要方法，其他免疫抑制剂在某些情况下很有效。大多数irAE可以通过暂停给药或联合皮质类固醇激素得到很好的缓解。当然，不同的免疫致病机制会导致不同irAE，且同一个受累器官可出现不同组织病理学表型，因此也需要根据不同irAE组织病理学进行个体化治疗。
创新支付模式惠及广大晚期胃癌患者
为全民健康贡献力量
周国仁教授：“欧狄沃患者援助项目”涵盖了NMPA已批准的适应症：一线胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌。自此，胃癌患者也可以享受到“欧狄沃患者援助项目”带来的益处。该项目旨在减轻广大低收入癌症患者的经济负担，提高患者生存质量。“欧狄沃患者援助项目”针对接受纳武利尤单抗治疗剂量240mg，两周方案治疗的患者，依旧保持买3赠3，再买3赠全年的慈善方案；针对纳武利尤单抗治疗剂量360mg三周方案治疗的患者，变更为买2赠2，再买2赠全年，患者初次治疗的经济门槛降低，获得了长期生存机会。
南京“宁惠保”是一款惠民型补充医疗保险。随着普惠型医疗保险的推进，由南京市医保局、南京市民政局、南京市卫健委等单位监督指导，由中国人保等11家保险公司共同打造了这款专属于南京市市民的普惠型医疗保险，让南京市市民获得了性价比很好的健康保险体验，提升了自己在医疗方面的保障力度，减轻高额医疗费用带来的沉重经济负担。在今年9月发布的《南京“宁惠保”三期国内特定高额药品和项目目录》的28种特定药品中，就包括覆盖一线胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌适应症的纳武利尤单抗。相信“欧狄沃患者援助项目”和“宁惠保”的联合应用，将为我市居民构筑更为全面的健康保障，进一步降低我市晚期胃癌患者的治疗负担，提高他们的生存质量，为全民健康贡献力量。
江苏省肿瘤医院副院长，研究员
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主任委员
江苏省抗癌协会精准治疗委员会主任委员
南京医学会肿瘤分会副主任委员
江苏省抗癌协会多原发及原发不明委员会副主任委员
江苏省抗癌协会常务理事
中国抗癌协会多原发及不明原发委员会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫委员会常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤委员会常委
中国医师协会中西医结合肿瘤分会委员
中国研究型医院学会医院质量与管理委员会常委
江苏省老年医学会肿瘤分会常务委员
江苏省医学会老年医学分会委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养专委会常委
江苏医师协会生物与治疗委员会委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员
江苏省医师协会老年学科委员会委员
1506-CN-2202832
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