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【2022 ASH抢先看】新诊断AML“7+3”中柔红霉素60 vs. 90 mg/m2 和单次诱导 vs. 双诱导的随机对照结果

2022年11月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月10~13日，第64届ASH即将以线上结合线下的形式召开。本次会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。众所周知，在急性髓系白血病（AML）领域，尽管在过去的几年中，有多个新药获批，但传统“7+3”化疗±移植仍然是治疗主线。在摘要号217的研究中，通过随机对照试验，回答了临床上两个很常见且重要的问题：对于新诊断的AML患者，在“7+3”化疗方案中的柔红霉素，60 vs. 90 mg/m²，选哪个更合适呢？以及一次诱导达到良好缓解的患者，是否还需要双诱导？一起来看这项研究的结果！

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新诊断AML“7+3”中柔红霉素60 vs. 90 mg/m² 和单次诱导 vs. 双诱导的随机对照结果

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研究背景

根据7+3方案，阿糖胞苷联合蒽环类药物是适合的新诊断 AML 患者 (pts) 的标准治疗基础。柔红霉素的剂量，研究证明，90 mg/m² 优于45 mg/m²，而 60 mg/m² 和 90 mg/m² 之间的差异似乎很小。另外，通常在年轻患者中会进行双诱导，以使剂量强度提前最大化。但是，对于首次诱导后早期缓解良好的患者，到目前为止，并没有前瞻性随机证据，表明第二次诱导化疗 (IC) 的必要性或价值。

研究目的

本研究的目的，是为标准诱导中的两个基本问题提供随机证据：

一． 60 mg/m²的柔红霉素是否真的足以进行诱导，还是 90 mg/m² 更有效？

二．第一次7+3诱导后，缓解状态良好的患者是否可以免于第二次诱导化疗？

研究方法

这项被命名为DaunoDouble的研究，是一项由两部分、两组开放标签组成的多中心前瞻性随机 III 期试验。18~65岁新诊断的AML、心脏和器官功能正常的患者接受首次IC，给予阿糖胞苷7天+柔红霉素3天 (“7+3”)，并按1:1分层随机分配至柔红霉素 60 vs 90 mg/m² 组 (Dauno 60 vs Dauno 90)。第15天通过细胞学评价骨髓缓解状况。原始细胞计数<5%定义为缓解良好，这是第一个随机化步骤的主要终点。

缓解良好的患者随机接受第二次IC（D组）或无第二次IC（S组）。在 D 组中，Dauno 60后第二次 IC给予柔红霉素60 mg/m²，Dauno 90后则给予柔红霉素45 mg/m²。第二次随机化的主要终点是完成诱导治疗后的CR/CRi。基于7.5%的界值，研究者假设单次诱导在 CR/CRi 方面具有非劣效性。

研究结果

在2014年至2022年期间，共有864例患者入组并接受首次IC(7+3)。中位年龄为52岁，88%为新发AML。低危、中危和高危风险 (ELN 2017) 分别见于37%、46%和17%的患者。除 Dauno 90 组的 NPM1 突变率较高 (32.4% vs 41.7%，p=0.034) 外，两个治疗组之间未观察到显著失衡。

218例患者首次随机化后的中期分析显示，60 mg/m²与 90 mg/m² 柔红霉素首次诱导后，缓解良好患者的比例分别为42%和49%，不具有统计学和临床显著性差异 (p=0.341)。基于该结果，暂停第一个随机化步骤，所有连续患者在诱导1中均接受60 mg/m²柔红霉素。在入组结束时，707例患者接受了柔红霉素60 mg/m²，157例患者接受了柔红霉素90 mg/m²，诱导结束后，早期缓解良好患者的相应比例为44.4% vs 47.8%(p=0.930)，CR率为89.6% vs 88.5%(p=0.691)。

中位随访43.6个月后，Dauno 60 vs Dauno 90的3年 RFS 为53.8% vs 50.1%(p=0.561)，3年 OS 为65.2% vs 58.3%(p=0.196)。

在首次诱导期间，Dauno 60中57%的患者和 Dauno 90中58%的患者经历了≥3级的AE(p=0.877)；诱导1 中的死亡率分别为2.3%和4.7%(p=0.109)。

诱导化疗1后，389例患者 (45%) 在第15天的骨髓原始细胞清除率低于5%，满足了第二次随机化的资格。在这些患者中，189例被随机分配到 S 组，187例被随机分配到 D 组（ITT人群）。诱导结束时的 CR/CRi 率在单次诱导后为85.2%，在两次诱导后为85.6%，CR差异为0.4%（非劣效性检验的 p 值为0.0269）。326例预定义符合方案患者 (PP) 的 CR/CRi 率为86.8% vs 91.5%，CR差异为4.7%(p=0.205)。

直至诱导结束，S组58%的患者和 D 组65%的患者发生≥3级AE(p=0.195)。两组中诱导开始后60天的早期死亡率均为0.6%。

在中位随访43.6个月后，单次与双次诱导后的3年 RFS 分别为51%和60%，在 ITT 人群中不具有显著性 (HR 1.35；p=0.074)，在 PP 人群中具有临界显著性 (HR 1.43；p=0.05)，但在多变量分析中不具有显著性。3年后的 OS 相同，在 ITT 人群中单次或双次诱导后为77% vs 75%(HR 1.02；p=0.914)，在 PP 人群中为77% vs 76%(HR 1.12；p=0.628)。（图1）

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图1 Dauno 60 vs Dauno 90以及单次诱导 vs 双次诱导后的总生存率

研究结论

l 在经典7+3诱导背景下使用 90 mg 柔红霉素不会导致比 60 mg 有更高的缓解率或更长的生存期。

l 在首次诱导后早期缓解良好的患者中，第二次诱导对 RFS 的影响有限。在首次7+3诱导早期缓解良好的患者中，双诱导并未产生总生存期获益。

参考文献

Christoph Röllig, MD, MSC, Björn Steffen, MD, et al. Single Versus Double Induction with “7+3” Containing 60 Versus 90 Mg Daunorubicin for Newly Diagnosed AML: Results from the Randomized Controlled SAL Dauno-Double Trial.

https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157126.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny