诺华在肺癌领域布局了丰富的产品管线，并致力于深入探索机制、开发创新疗法。旗下产品及在研候选药物覆盖ALK、BRAF、MET、KRAS等突变靶点，囊括多种疾病亚型，旨在为患者建立“精准守护、肺常关爱”的全程诊治方案，助力患者实现全面获益。
达拉非尼+曲美替尼：双靶治疗破解BRAF V600突变
BRAF突变已被确认为多种实体瘤中的驱动基因，可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使恶性细胞生长、增殖。NSCLC中BRAF 基因的突变率为1.5%-3.5%，且BRAF V600E是其中最常见的类型。BRAF V600突变的NSCLC患者通常预后不佳，且难以从化疗和免疫治疗中获益[1-3]。
泰菲乐®（甲磺酸达拉非尼胶囊）和迈吉宁®（曲美替尼片）双靶向联合疗法于2022年3月在中国获批，用于BRAF V600突变阳性转移性NSCLC的治疗，为中国肺癌少见突变的治疗带来曙光。达拉非尼是一种强效和选择性BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂；两者联合治疗，可针对BRAF V600突变机制发挥疗效。目前，该联合方案已被美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外多个指南推荐作为BRAF V600E/V600突变NSCLC的一线治疗选择。
塞瑞替尼：二代ALK抑制剂开启肺癌靶向治疗新征程
间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者占NSCLC患者的2%-7%，被诊断时大多已处于疾病晚期[4]。赞可达®（塞瑞替尼胶囊）是首个进入中国的二代ALK抑制剂，此前已经登陆美国、欧盟、加拿大和日本等全球多个市场。2018年5月，塞瑞替尼在中国大陆获批上市，为一代ALK抑制剂克唑替尼治疗后进展、或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性NSCLC患者提供了安全有效的治疗选择。
2020年，塞瑞替尼在中国获批新适应症，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，为一线治疗带来了新方案。ASCEND系列研究显示，塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC具有显著疗效，且安全性和治疗依从性良好[5]。
目前，塞瑞替尼二线及一线适应症均已获得国家医保目录覆盖，惠及大量患者。2019年5月中国妇女发展基金会发起并开展的“诺爱患者援助-赞可达慈善援助项目”，也通过诺华公司无偿赠药的方式，大幅减轻了患者治疗过程中的经济负担，让更多患者从这一新疗法中获益。
卡马替尼：高效抑制METex14跳跃突变
MET外显子14（METex14）跳跃突变在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的突变率约为3%-4%，被认为是NSCLC中的致癌驱动突变，并与疾病的不良预后有关[6,7]。既往针对METex14跳跃突变的NSCLC的传统治疗获益有限[8]。
口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂卡马替尼（Capmatinib）为这部分患者带来了希望。卡马替尼对c-Met靶点具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，达到抗肿瘤活性。且与其他c-Met抑制剂相比，卡马替尼对METex14的抑制力最高[9,10]。
GEOMETRY mono-1研究评估了卡马替尼治疗MET异常晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，卡马替尼治疗METex14跳跃突变晚期NSCLC初治和经治患者的有效率分别为66.7%和44%，中位总生存时间（OS）为20.8个月和13.6个月[11]。
2020年5月至今，卡马替尼已经在美国、日本、中国香港、瑞士、巴西、新加坡等多个市场获批，并获国内外指南优先推荐，用于METex14外显子跳突NSCLC的全线治疗。2022年，卡马替尼先后落地海南博鳌乐城及粤港澳大湾区，为中国内地的METex14跳跃突变的转移性NSCLC患者带来了接轨全球的精准治疗方式。目前，卡马替尼还正在中国开展单药治疗及联合用药的多项临床试验。
JDQ443：精准靶向，剑指KRASG12C突变
RAS是人类肿瘤中最常见的致癌基因，KRAS则是最普遍的RAS突变亚型，存在于31%-35%的肺癌患者和20%-25%的NSCLC病例中。G12C是KRAS突变最主要的类型，被视为抗肿瘤治疗的潜力靶点[12,13]。
JDQ-443是一款口服KRASG12C共价抑制剂，可以共价、不可逆的方式与KRAS蛋白结合并使之失活，进而抑制肿瘤中该通路的过度活化，阻滞KRASG12C突变型恶性细胞增殖。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上公开的早期临床数据显示，JDQ-443对于包括NSCLC在内的多种KRASG12C突变实体瘤均具有一定的抑制效果[14]。
诺华正在围绕JDQ-443开展针对多种KRASG12C突变实体瘤的临床试验，包括对比多西他赛治疗局部晚期或转移性KRASG12C突变NSCLC患者的III期对照研究。未来还有JDQ-443单药或联合其他制剂治疗NSCLC的多项临床试验正在计划中。
TNO155：SHP2抑制剂联合治疗应对耐药
不可逆共价抑制较强的选择压力可导致多种耐药机制趋同进化。为应对耐药，诺华还布局了KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联合的治疗策略，以期为复发难治性NSCLC患者提供治疗选择。
SHP2是一种由 PTPN11 基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，可直接使RAS脱磷酸化并增强其与效应蛋白的结合，进而激活下游MAPK通路，促进肿瘤细胞的生长和分化[15]。
TNO155能够靶向抑制SHP2，与JDQ-443联用可协同阻断肿瘤中的RAS/MAPK通路。AACR年会公布的数据显示，JDQ-443联合TNO155治疗KRASG12C突变患者能够实现显著的缩瘤效果[14]。此外，临床前研究表明，TNO155还具备与EGFR抑制剂、PD-1单抗等多种制剂联用的潜力[16]。诺华计划围绕TNO155开发针对实体瘤的多种联合疗法，有待进一步研究呈现疗效数据。
MGY825：靶向抑制KARS，针对复发难治患者
赖氨酰-tRNA合成酶（KARS）常在肿瘤细胞及组织中高表达，并通过与质膜上层粘连蛋白受体的相互作用促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，被认为与多个癌种的复发、转移密切相关[17]。
MGY825是一种KARS抑制剂，可靶向阻断KARS通路、抑制肿瘤侵袭性。目前，诺华正在开展I期多中心临床试验，旨在评估MGY825在携带NFE2L2/KEAP1/CUL3突变的晚期NSCLC成人患者中的安全性和耐受性[18]。综合分析显示，存在KEAP1/NRF2/CUL3突变的患者与野生型肺癌患者相比，在临床特征及表观遗传方面存在较大差异，且对免疫治疗不敏感、预后较差[19]。MGY825有望为这部分肺癌患者提供创新疗法。
诺华深耕肺癌领域多年，无论是已经获批上市的ALK 抑制剂塞瑞替尼、BRAF抑制剂达拉非尼，MEK抑制剂曲美替尼，还是借政策东风惠及境内患者的MET抑制剂卡马替尼，以及在研的JDQ443、TNO155、MGY825等药物，都体现了其在肺癌领域的精细布局。
此外，诺华旗下完备的新兴技术平台能够支持其不断锐意创新，优化肺癌精准诊疗。目前，诺华肺癌管线仍在全球开展多项临床研究，以期获得更大获益、惠及更多患者。未来，诺华还将深入发掘肺癌疾病机制，开发针对不同亚型的精准疗法，并进一步探索多靶点协同治疗，让“精准守护、肺常关爱”成为可见的未来。
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