第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月12日正式落幕。 CSCO 副秘书长、CSCO 年会组织委员会秘书长、中山大学肿瘤防治中心陈功教授就“全程新辅助治疗(TNT)模式在局部进展期直肠癌(LARC)的临床价值”这一主题接受了【肿瘤资讯】专访。
学术大咖如何看待今年的CSCO年会？TNT应用现状如何？来听陈功教授一一解答。
专家简历
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
常务理事亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员.
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员
胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员
广东省大肠癌专业委员会常委
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
《NCCN直肠癌指南》中文版（人民卫生出版社出版）副主译
《中外胃肠外科杂志》编委
《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家
Annals of Oncology杂志结直肠癌中文版编委
The Oncologist杂志中文版编委。
杂志发表：《新英格兰医学杂志》中文版《医学前沿》特约述评专家及编辑委员会委员第一或通讯作者发表论文30余篇，SCI收录17篇，包括Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, British J Cancer, Plos ONE，Chinese Journal of Cancer，Scientific Report、Japanese Journal of Clinical Oncology、中华医学杂志等。
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年会精彩纷呈，凸显引领性、指导性和前沿性
非常感谢大家对第二十五届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会的关注!本届CSCO年会的亮点可谓精彩纷呈。
主要体现在以下几个方面：首先,克服了新冠肺炎疫情的阻碍，严格按照疫情防控要求，本届学术年会在紧张有序的筹备下最终在全国三地：北京、济南、哈尔滨设置线下会场，以线上与线下相结合的学术周形式召开;在不同的城市分设不同的学术侧重点，各地学者共同交流学术信息。开幕当天,各位院士专家的主旨报告和各位教授同仁的研究 分享主题鲜明，高屋建瓴。此外，大会设置了万众瞩目的年度CSCO论文颁奖典礼。
其次，我作为CSCO结直肠癌专委会的秘书长和副主任委员，在本次会议中协助徐瑞华主任委员筹备结直肠癌专场年会主题设计。今年结直肠癌设定两个专场。专场一聚焦于局部进展期直肠癌（LARC）术前治疗策略优化、优秀论文交流和免疫治疗进展专场（国际专场）；专场二则着重于转移性结直肠癌（mCRC）领域的最新进展研究，包括mCRC的精准医学实践、抗血管生成治疗在mCRC治疗的应用和mCRC肝转移全程管理案例MDT讨论。这样精心的编排就是为了深入探讨某些结直肠癌诊疗领域的难题与挑战，例如LARC的术前治疗、免疫治疗、EGFR单抗、VEGFR靶向药物、小分子TKI在各线治疗中如何排兵布阵；以及如何在整个诊疗过程体现多学科治疗（MDT）模式等。
此外，本届会议的制定与执行上，我们坚持以结直肠癌学术动态和进展为首要考量来设定主题内容并邀请切合学术主题的专家进行讲座和探讨，突出“学术先行”的理念，展现CSCO大会引领性、指导性和前沿性的理念。
“三明治”模式利弊凸显,TNT应运而生
在近20年至30年，就直肠癌治疗进展而言，LARC的治疗已从过去的外科先行-辅助放化疗后行的时代进入了新辅助治疗时代，或称新辅助放化疗时代。
既往，放疗放到手术前来做，手术夹在中间，手术结束了再来做术后辅助化疗，亦被称为“三明治”模式。为什么这么做呢？因为直肠癌有它的特殊性，盆腔空间比较狭小，盆腔直肠周围的组织结构，不管是患者的寿命还是器官功能均较为重要,因此,留给外科医生手术操作的空间非常小。而且，直肠癌患者术后局部复发率非常高，一旦局部复发，患者的生活质量将非常差。
鉴于此，既往的“三明治”治疗模式认为：行术前同步放化疗把肿瘤潜在的微小转移灶消灭，再做根治性手术，可最大限度地减少局部复发。该模式可以显著降低局部复发率，但却不能改善远期生存，其中一个重要原因就是患者的术后辅助化疗完成度较低。
在“三明治”模式的演变过程中，我们观察到在逐渐延长的手术间歇期内可给予更多的全身化疗，促进肿瘤进一步退缩，病理完全缓解(pCR)率得以增加。由此,强化术前治疗的全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）治疗模式应运而生。
TNT的概念最早于2015年提出，我是2016年开始关注相关内容，2017年我们在ASCO年会做壁报讨论时，我的讲座题目也是TNT内容，当时我们就预测未来5年是TNT快速发展时期，随后2020年起多个有关TNT研究的报道标志着TNT时代的来临。我们可以看到在所有研究治疗组中，TNT模式能够大幅度提高术后辅助化疗的完成率，可达90%以上;远期转移率可降低7%~10%，同时DFS也获得明显的改善，表明TNT模式在提高LARC的疗效方面可以说是最大的赢家，完全改变了LARC患者的治疗格局。
分层管理：三类患者三种处理
肿瘤治疗已经进入精准化疗时代。在直肠癌治疗中，一种模式适合所有患者的时代一去不复返。“疗效与功能并进”是当前LARC的治疗核心理念:即改善肿瘤局部退缩、提高远期生存率的同时尽可能地提高患者的生活质量，满足患者实际生活需求的同时获得更好疗效。
我个人在临床实践中对直肠癌治疗根据病人的临床特征按照三种模式进行分层个性化治疗，也就是将患者分为三类。
第一类患者，不论分期早晚，医生认为无法保留肛门时，一定去做TNT，采用的TNT模式是放疗先行，再做化疗，再做手术。通过强烈的术前新辅助治疗（CNCT-TNT），使得患者从不能保肛门的治疗变成能够保肛门的状态。数据表明这种模式能够最大程度使肿瘤退缩，或在肿瘤明显退缩后行局部切除，从而最大程度保全功能。
第二类患者基线时保肛没有难度、但远处转移风险较高者，医生担心很快远处转移时，这种患者也采用TNT模式（INCT-TNT），不同于第一组患者的是要先做诱导化疗，然后再做放疗，再做手术，类似于法国PRODIGE 23研究的TNT模式。这类患者的主要治疗目标是最大限度降低远处转移率，延长生存1。该模式如果INCT疗效好，甚至可以考虑豁免掉后续的局部放疗，来进一步减少治疗相关毒性，尤其是放疗对手术的影响。
第三组是没有上述两种风险的患者，这样的局部中等风险且无保肛担忧的患者则无需进行TNT治疗，给予标准“三明治”治疗，以避免过度治疗。虽然TNT模式取得如此大的成功，但我个人还是认为，并不是所有患者都适合TNT，应当分层管理，既提高疗效又要避免过度治疗及其带来的毒性。
免疫治疗“超说明书使用”需谨慎，真实世界研究需助力
在疗效和功能并重的前提下，我们能不能把加法做得更多？在标准治疗上加PD-1单抗能不能进一步带来获益是需要我们在临床研究中不断摸索验证的。
高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复基因缺陷（deficient mismatch repair ，dMMR）结直肠癌患者接受免疫治疗的有效率与生存获益明显优于化疗，免疫治疗已从后线治疗前移到一线治疗，并成为新的一线治疗标准。
但结直肠癌患者中90%以上都是微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）/错配修复基因正常（proficient mismatch repair，pMMR）类型。MSS/pMMR结直肠癌虽然是属于对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”，但是为了让免疫治疗能惠及更多的结直肠癌患者，多项研究开展探索免疫联合治疗在MSS/pMMR结直肠癌中的疗效。
目前针对MSS/pMMR结直肠癌的免疫治疗分为单纯新辅助免疫治疗和新辅助免疫联合放疗。在LARC新辅助免疫联合放疗的研究中，有一部分研究是在长程或短程新辅助放疗前后增加免疫治疗诱导或巩固，也有部分研究是在长程放疗期间同步增加新辅助免疫检查点抑制治疗。新辅助放疗后免疫巩固治疗相关研究有来自日本的Voltage研究（NCT02948348）2和来自我国武汉的张涛教授开展单中心2期研究。后者针对局部进展期直肠癌，采用短程放疗后延期手术，增加2个周期的CAPOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）联合卡瑞利珠单抗巩固治疗。该研究术后总体人群pCR率高达48.1%，在pMMR患者中，pCR率也达到46.1%3。
另一种免疫新辅助治疗模式是在放疗期间同步进行免疫治疗。一项来自意大利GONO协作组的新辅助治疗研究（AVANA）探索了这一模式[4]。此外，今年ESMO公布的以瑞戈非尼为基础的新辅助放化疗序贯双免联合治疗表现出更强的抗肿瘤活性，疾病控制率（DCR）达到65.5%5。
以上研究中基于短程放疗的联合治疗均取得了令人较为满意的结果。值得我们去思考的是，不同的放疗模式就放射生物学而言，大分割或是小分割，即不同的剂量分割在把冷肿瘤变成热肿瘤的免疫微环境调节方面是否具有不同的生物效应，这是值得我们临床工作者跟转化科学家值得去探索的。
肿瘤治疗发展很快，尤其是免疫治疗已经成为临床常用的手段，现在国内免疫治疗药物也比较多，但绝大部分没有结直肠癌适应证。临床医生对于超说明书治疗的应用既要谨慎又要创新。我强烈呼吁我们未来应当通过真实世界的临床研究来不断探索，寻找免疫治疗的潜在获益人群并对不同患者进行针对性分层，这是目前亟需解决的问题，有助于实现个体化抗肿瘤治疗，降低潜在的毒性，使患者获益更多。
我们非常感谢北大肿瘤医学团队（PKUCH 04）为结直肠癌的免疫治疗做出的卓越贡献，在全球的结直肠领域贡献中国力量。相信未来，免疫治疗会更加深远地影响临床医生的治疗理念，为患者带来更积极的获益，也更期待越来越多的中国研究在结直肠领域不断创新。
1.Cercek, A., et al., Adoption of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncol, 2018. 4(6): p. e180071.
2.Yuki, S., et al., Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(15_suppl): p. 4100-4100.
3.Lin, Z., et al., Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer. J Immunother Cancer, 2021. 9(11).
4.Salvatore, L., et al., Phase II study of preoperative (PREOP) chemoradiotherapy (CTRT) plus avelumab (AVE) in patients (PTS) with locally advanced rectal cancer (LARC): The AVANA study. Journal of Clinical Oncology, 2021. 39(15_suppl): p. 3511-3511.
5.Fakih, M.G., et al., 320MO A phase I clinical trial of regorafenib, ipilimumab, and nivolumab (RIN) in chemotherapy resistant MSS metastatic colorectal cancer (mCRC). Annals of Oncology, 2022. 33: p. S684.
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