2022年11月16—19日，备受关注的结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会将于加拿大温哥华盛大召开，旨在促进和交流结缔组织肿瘤的基础、临床及患者护理等研究进展与经验。本届CTOS年会上关于胃肠道间质瘤（GIST）诊疗领域进展颇丰，既有以标准治疗药物为基础的联合治疗新策略，又有新型治疗药物的初探索；其中亦不乏来自中国学者的“好声音”，可谓精彩纷呈，令人振奋。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院陶凯雄教授带大家抢先了解本次大会的精华内容。
华中科技大学附属协和医院普外科主任、胃肠外科主任
中华医学会外科学分会胃肠学组委员
中国研究型医院学会机器人腹腔镜专委会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌专委会委员、腹腔镜外科学组委员，胃癌专委会委员
中国医师协会外科医师分会微创外科专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤分会委员、器官功能保护专委会副主委、腹腔镜专委会委员
湖北省抗癌协会胃肠间质瘤专委会主任委员
武汉医学会1+8城市圈普外分会主任委员
湖北省医学会普外分会副主任委员
GIST治疗中国之声
酪氨酸激酶抑制剂联合瑞派替尼作为标准治疗进展后难治性胃肠间质瘤的治疗探索：一项病例报告（Poster097；中国医学科学院肿瘤医院 张业繁教授）
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是转移性或不可切除GIST的标准治疗，但许多患者仍面临继发性耐药突变引发的TKI耐药挑战，临床上迫切需要标准治疗进展后的有效治疗新策略。目前，TKI联合治疗策略基于其不同的作用机制和对晚期GIST继发突变的不同敏感性成为临床探索热点；而联合治疗的药物选择、剂量以及耐受性、安全性和疗效尚有待探索。
该病例报告介绍了2例经多线治疗进展的转移性GIST临床病例。针对连续疾病进展，分别采用伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼作为一、二、三、四线靶向治疗。此后，基于基因检测结果，对转移性GIST患者给予瑞派替尼增量和瑞派替尼联合其他TKI（伊马替尼或舒尼替尼）治疗。
病例1：2008年9月，1例57岁女性患者因腹膜后GIST（KIT外显子11突变）接受手术切除。2009年10月CT提示复发，肝脾转移，淋巴结肿大，行R2手术；术后给予伊马替尼治疗，完全缓解8年余。伊马替尼治疗进展后给予舒尼替尼和瑞戈非尼治疗。2021年3月，由于疾病进展，患者开始接受瑞派替尼（150mg QD）治疗并达到部分缓解（PR）；定期随访。2021年9月，CT示病灶稍增大。基因检测示KIT外显子11、13、17突变，后给予瑞派替尼增量治疗（150mg BID），安全性可接受。2021年12月，CT显示病灶轻微增大，经MDT讨论，给予瑞派替尼100mg与伊马替尼200mg QD的联合用药。2022年2月CT显示病变稳定，内部可见坏死，直至2022年7月疾病进展。
病例2：2016年，1例73岁女性患者确诊为不可切除十二指肠GIST，伴肝、肺和淋巴结转移。患者行伊马替尼治疗后，随后接受舒尼替尼、瑞戈非尼和伊马替尼治疗，后于2021年5月接受瑞派替尼（150mg QD）治疗，并达到疾病稳定（SD）。2021年12月疾病进展，考虑到患者高龄，给予瑞派替尼200mg QD。各病灶表现不一，整体体积增大，右肺后叶病灶消退。2022年2月，检测发现KIT外显子11、13突变，经MDT讨论，采用瑞派替尼150mg+舒尼替尼25mg QD治疗方案。2022年4月行CT检查显示症状轻微改善，血液指标稳定。患者于2022年7月疾病进展，随后停止TKI治疗。
以上病例报告提示，对于标准治疗后进展的GIST患者，瑞派替尼联合舒尼替尼或伊马替尼的策略是抑制GIST进展的有效治疗选择。
瑞派替尼治疗转移性胃肠间质瘤后行减瘤手术：一项单中心分析（Poster101；中山大学附属第一医院 张信华教授）
伊马替尼耐药的晚期GIST患者预后较差。手术可显著改善部分患者的生存获益；瑞派替尼作为四线标准治疗，具有较高的客观缓解率（ORR）和良好的耐受性，可为伊马替尼耐药患者提供手术机会；但瑞派替尼治疗后进行手术的研究鲜有报道。该研究旨在介绍瑞派替尼治疗后手术的单中心经验。
34例晚期GIST患者中，分别有11.7%、17.6%和70.6%接受瑞派替尼作为二线、三线和≥四线治疗。7例（20.7%）患者瑞派替尼治疗后行减瘤手术，其中R0/1切除6例（85.7%），R2切除1例（14.3%）。
所有患者之前均接受过至少1次GIST手术。所有7例患者均在瑞派替尼治疗前发生继发性突变，其中KIT外显子11+13突变2例（28.6%），KIT外显子11+17/18突变5例（71.4%）。3例患者接受瑞派替尼二线治疗，4例患者为≥四线治疗。术前瑞派替尼治疗的中位时间为66天。85.71%的患者观察到1～2级不良事件（AE）；2例患者（28.6%）分别报告3级手足综合征和3级白细胞减少症。
7例患者最佳治疗效果分别为PR（1例，14.3%），SD（5 例，71.4%）和PD（1例14.3%）。5例患者靶病灶直径之和缩小7.0%～32.3%。6例行开腹手术，1例行腹腔镜手术。根据 Clavien-Dindo分类，2例（28.6%）患者发生术后并发症：1例胃瘫综合征和1例肠瘘。术后疗效与术前瑞派替尼反应密切相关。在3.7个月的中位随访期内，4例术前SD患者仍无疾病证据。
研究结果提示，瑞派替尼在晚期GIST中表现出良好的疗效和安全性，有望为患者带来手术机会。因此，有必要对手术与瑞派替尼治疗效果行进一步的前瞻性临床研究探索，以更好地选择适应人群。
GIST治疗新策略研究进展
一项替莫唑胺治疗晚期琥珀酸脱氢酶突变/缺陷型胃肠间质瘤的开放标签、II期疗效研究（Poster096；加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心 Adam Burgoyne）
SDH缺陷型GIST具有独特的肿瘤生物学特性，其对TKI治疗反应较差。既往研究显示，替莫唑胺（TMZ）在患者源性SDH缺陷GIST模型中显示出一定的抗肿瘤活性。该研究报告了TMZ治疗晚期SDH缺陷GIST患者II期临床试验（NCT03556384）的中期无效性分析初步数据。
研究主要终点为第6个月时根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR6M）。研究计划在前9例受试者达到入组后6个月时进行中期无效性分析；若9例受试者中≤1例达到ORR6M，则将因无效而停止研究。
至数据截止日2021年12月3日，对前9例患者进行了期中无效性分析评价：2例（22.2%） 达到ORR6M；另1例患者在4个月时达到PR，但6个月时最终疾病进展；2例患者TMZ治疗后疾病稳定。因此，该研究通过了中期无效分析；入组正在进行中。87%的患者观察到AE，其中15%为3～4级；无5级AE。结果提示，TMZ可能为SDH缺陷型GIST提供一种新的治疗选择。
伊马替尼与PAC-1联合治疗在胃肠道间质瘤中具有协同作用（Poster098；迈阿密大学 Julie G. Grossman）
伊马替尼与其他药物联合是克服伊马替尼耐药的合理策略。PAC-1（procaspase激活化合物-1）作为一种小分子，可直接激活procaspase-3并诱导癌细胞凋亡。因此，为了从机制上增强抗肿瘤疗效，该研究探索了PAC-1单独给药和其与伊马替尼联合给药的抗肿瘤作用。研究采用PAC-1、伊马替尼或两者联合处理GIST-T1和GIST-882细胞。
研究结果显示，伊马替尼联合PAC-1在GIST-T1和GIST-882细胞治疗中可协同抑制增殖和诱导凋亡。联合治疗使GIST-T1细胞活力降低71%，而伊马替尼或PAC-1单药治疗仅降低了30%（P<0 .0001）和46%（P< 0.01）；在 GIST-882中，联合用药使细胞活力下降了66%，而伊马替尼或PAC-1单药处理均仅下降了39%（P<0.01）。且当伊马替尼和PAC-1以其IC50附近浓度联合给药时，协同作用最强。该研究为未来GIST治疗的临床试验开展提供了临床前证据。
瑞戈非尼应作为胃肠道间质瘤的连续治疗方案使用吗?（Poster117；Humanitas临床研究中心-IRCCS Maria Susanna Grimaudo）
该研究回顾性分析了2021年5月至2022年6月Humanitas Research Hospital接受连续瑞戈非尼（Rego,120mg/d）治疗的GIST患者临床、病理和影像学数据，旨在分享Rego连续给药作为晚期GIST患者有效方案且毒性可控的可行性经验。
纳入研究的3例患者均基于指南进行标准的Rego三线治疗，转换为连续给药方案的原因分别为：第1例患者在停药周期间症状加重，第2例发生严重不良事件（G3贫血），第3例同时发生以上两种情况。转换为连续给药方案后，无报告严重不良事件，肿瘤相关症状控制更好。其中1例患者在接受Rego治疗17个月后出现疾病进展（其中9个月连续给药方案）；另外2例患者仍在接受连续Rego治疗，无进展生存期分别为19.3个月（开始连续给药方案后6个月）和9.5个月（开始连续给药方案后6.2个月）。分析结果支持瑞戈非尼连续治疗可作为一种有效的治疗选择，值得进一步探索。
大会口头报告预告
1. Paper36--Increased progression free survival (PFS) in advanced gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients treated with sunitinib after circulating tumor DNA detection of a KIT exon 13 resistance mutation
Presenter : Steven Bialick, DO, MS University of Miami/Sylvester Comprehensive Cancer Center
北京时间：2022年11月19日 00：30-00：38
2. Paper37--A novel prognostication system for patients with high-risk KIT exon 9-mutated gastrointestinal stromal tumour receiving adjuvant imatinib
Presenter：Andrea Napolitano, MD, PhD The Royal Marsden NHS Foundation Trust
北京时间：2022年11月19日 02：30-02：38
3. Paper44--Refining prognosis in localized GIST: clinical significance of PTEN low expression and gene loss
Presenter：Xiaolan Feng, MD PhD Cumming School of Medicine, University of Calgary, Tom Baker Cancer Center
北京时间：2022年11月19日 02：38-02：46
4. Paper46--Anti-tumor effects of the novel KIT mutant inhibitor M4205/IDRX-42 in gastrointestinal stromal tumor (GIST) xenograft models
Presenter：Patrick Schöffski, MD KU Leuven, Leuven Cancer Institute
北京时间：2022年11月19日 02：54-03：02
对于伊马替尼耐药后晚期GIST的治疗，全球学者从未停止探索， TKI联合手术治疗，以及标准治疗失败后的联合治疗都是临床研究的热点方向，我们也期待在晚期GIST治疗领域能够不断有新的突破，为患者带来更多生的希望。
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