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【2022ASH·中国之声】 华中科技大学同济医学院附属协和医院:自噬促进B细胞恶性肿瘤中CAR-T细胞介导的细胞毒性的癌症固有逃避

2022年11月14日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会(ASH)年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2022年12月10~13日,第64届ASH年会即将在路易斯安那州南部的港口城市新奥尔良以线上结合线下的形式召开。本次会议将汇集世界各地的血液病学专家,并将公布众多的临床及科研成果,这其中也包含了来自中国血液学领域的最强音。华中科技大学同济医学院附属协和医院研究团队的一项题为“Autophagy Facilitates Cancer-Intrinsic Evasion of CAR T Cell-Mediated Cytotoxicity in B-Cell Malignancies”的研究报告入选本次Oral abstract session。【血液肿瘤资讯】现特此整理,与您抢先共享ASH会议上的中国好声音!

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【ORAL 257】自噬作用促进了B细胞恶性肿瘤对CAR-T细胞介导的细胞毒性的癌症固有逃逸

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研究内容简介:

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗彻底改变了血液系统恶性肿瘤患者的临床结局,但因癌症耐药和复发而导致的治疗失败仍然是CAR-T细胞治疗面临的主要障碍之一。研究者在此进行了无偏倚的CRISPR/Cas9功能缺失筛选,结果显示自噬基因(ATG3、BECN1、RB1CC1等)的富集为癌细胞提供了对CD19 CAR-T细胞介导的细胞毒性的保护。临床样本的大量RNA测序也提示了自噬与接受CAR-T细胞治疗的患者的治疗反应和复发具有临床相关性,表明自噬可能促进对CAR介导的B细胞恶性肿瘤细胞毒性的抵抗。

在与B细胞恶性肿瘤细胞共培养过程中加入自噬抑制剂(autophinib)可显著增强CD19 CAR-T 细胞的杀伤作用,而加入自噬诱导剂[雷帕霉素(rapamycin)]则表现出相反的效果。正如预期的那样,在敲除关键的自噬基因后观察到一致的结果,进一步证实了自噬的保护作用。当与CD19 CAR-T细胞共培养时,自噬的药理学抑制诱导半胱天冬酶8和半胱天冬酶9裂解,BECN1和RB1CC1的敲除也表现出细胞凋亡的显著增加。在TNFRSF1A基因敲除的情况下,自噬抑制后诱导的细胞凋亡可被明显抑制,这表明自噬在CAR-T细胞杀伤中的保护作用主要是通过抑制TNF-α诱导的细胞凋亡来介导的。

尽管在体外细胞毒性试验中观察到对CD19 CAR-T驱动的杀伤的耐药性受到抑制,但研究者也观察到SAR405处理对肿瘤生长的持续抑制。植入RB1CC1-KO Raji-luc细胞的小鼠在体内对 CD19 CAR-T细胞的耐药性减弱。值得注意的是,通过流式细胞术和免疫组织化学染色进一步证实了经SAR405处理的Raji-luc淋巴瘤肿瘤中总CD3+ T和CD19 CAR-T细胞浸润增加。细胞因子谱数据确定,至少部分CXCL10和CXCL11在自噬抑制下从肿瘤中释放。利用ChIP-Atlas中现有的ChIP-seq数据集,研究发现STAT1和IRF1在CXCL10和CXCL11的启动子区域有结合峰。此外,在不存在STAT1或IRF1的情况下,autophinib和SAR405不能诱导CXCL10和CXCL11 mRNA和蛋白表达。因此,本研究数据进一步验证了STAT1/IRF1通过自噬靶向诱导趋化因子活化在逆转肿瘤免疫逃逸中的作用。

研究结论:

总之,本研究提供了一种新机制,自噬介导了导致CAR-T细胞治疗期间观察到的治疗失败的癌症内在生物学,涉及STAT1/IRF1诱导的趋化因子信号激活和TNF-α诱导的细胞凋亡均参与其中(图1)。本研究的发现有助于更好地理解自噬在癌细胞对CAR-T细胞耐药中的作用,并将有利于确定需要进一步研究的关键领域,以改善患者的预后。

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参考文献


Heng Mei, Lu Tang, Huan Zhang, et al;Autophagy Facilitates Cancer-Intrinsic Evasion of CAR T Cell-Mediated Cytotoxicity in B-Cell Malignancies;https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper168590.html





责任编辑:Luna
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