10月20-22日，国际液体活检联盟 (ISLB, International Society of Liquid Biopsy)在美国迈阿密举办了2022年学术年会。本届大会中，KRAS抑制剂Adagrasib KRYSTAL-1研究（NCT03785249）在Best Abstract Award环节首次披露了队列B（Ⅱ期队列）通过液体活检检测KRASG12C突变人群的疗效数据，并与今年ASCO大会上公布的注册队列A数据进行了比较验证，结果显示Adagrasib在液体活检检出人群中的疗效表现同样优异。
今年2月，Adagrasib新药上市申请已获美国食品药品监督管理局（FDA）受理，用于治疗至少接受过一次系统治疗的KRASG12C突变NSCLC患者，有望年底获批。
【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院 李子明教授为大家解读研究结果，展望KRASG12C突变NSCLC靶向治疗领域探索方向与前景。
肿瘤学博士、上海交通大学博士生导师
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌的微创肿瘤消融术
获得：上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才、上海市人才发展基金资助。
作为第一/共同第一作者发表SCI论著收录于：Nature Communications、PNAS、JTO、Chest 等杂志
承担国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题
研究简介
研究背景
既往研究表明在西方人群中约25%的NSCLC会发生KRAS 突变1，约14%的肺腺癌会发生 KRASG12C突变2。KRASG12C发生率在中国NSCLC中约3%，但中国肺癌患者基数巨大，KRASG12C突变人群数量亦不容小觑。
Adagrasib 是一种具有独特特征的KRASG12C抑制剂，包括长半衰期（23小时）、剂量依赖性药代动力学特征和高CNS渗透3,4。Adagrasib在多种 KRASG12C突变实体瘤患者中显示了其临床活性，包括NSCLC和经治/未经治 CNS 转移患者4–8。
Agilent Resolution ctDx FIRST是一种通过液体活检对cfDNA进行基因组肿瘤谱分析的检测方法，当前正在研发用于Adagrasib的伴随诊断。
研究设计
KRYSTAL-1研究为多队列设计，旨在探索Adagrasib单药或联合治疗用于KRASG12C突变晚期实体瘤患者的有效性和安全性。在今年ASCO大会上公布的队列A数据已证实Adagrasib在KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效，且安全性可管理（队列A，n = 116）4。
在本次公布数据中，桥接设计验证研究对队列A中的匹配血浆/组织样本和商业采购的NSCLC患者样本进行了回顾性的敏感性分析，评价了Agilent Resolution ctDx FIRST液体活检方法的临床有效性。
本次大会中还首次报告了前瞻性队列B中的分析结果，评估了Adagrasib（600mg BID，口服）用于在液体活检中检测到KRASG12C突变NSCLC患者的疗效，并与A队列组织检测进行了比较验证（图1）。主要研究终点是由盲法独立评审中心（BICR）评估（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）。
图1 KRYSTAL-1研究队列A、队列B设计
研究结果
液体活检检出能力评估：检出评估分为两个部分进行：1) 队列A中入组的组织检出KRASG12C突变患者，在基线和研究期间采集的血浆样本用于验证分析；2)商业采购NSCLC样本(组织+血液样本)用于相关分析(见图2,3)。
队列A共通过组织检测入组116例患者，由申办方批准的组织检测方法确定为KRASG12C阳性，BICR可评估患者数为112例。进一步排除无可用样本 (n=20) 或 cfDNA 不足 (n=19) 而不可评估的患者，液体活检结果有效的患者为73例，54例患者液体活检KRASG12C结果为阳性，19例患者液体活检为阴性。队列A样本的阳性一致率为54/73(74%)。
商业采购NSCLC样本中有组织检测结果的样本143例，其中组织检测KRASG12C阳性患者11例，进行液体活检检出KRASG12C阳性 (n=3)，阴性 (n=6)，因样本问题不可评估 (n=2)；组织检测KRASG12C阳性患者132例，液体活检检测KRASG12C状态阴性 (n=125)，因样本问题不可评估 (n=7)。商业采购样本的阴性一致率为125/125(100%)。
图2 队列A和商业采购NSCLC 样本中敏感性分析的患者分配
图3 队列A和商业采购NSCLC 样本敏感性分析中的阳性和阴性一致率
人口统计学和基线特征：队列A和队列B的人口统计学和基线特征见图4。队列B为首次公布的液体活检检出KRASG12C突变人群，入组人数为60例，各基线特征与队列A均相近。
图4 KRYSTAL-1研究队列A和队列B的人口统计学和基线特征
疗效评估：队列A：截至2021年10月15日的数据（中位随访时间：12.9个月）；队列B：截至2021年12月31日的数据（中位随访时间：12.3个月）。
队列A BICR评估的ORR为43% (48/112)，疾病控制率(DCR)为80% (89/112)；队列A中液体活检结果有效的患者ORR为44%(32/73)；队列A中组织检测和液体检测均阳性的患者，ORR为46%(25/54)。队列B中BICR评估的ORR为40%(23/58)，DCR为83%(48/58)。（图5）
图5 队列A、B中经治KRASG12C 突变患者的疗效：BICR评估的肿瘤缓解情况
研究结论
来自 KRYSTAL-1的注册Ⅱ期队列A的回顾性分析表明，组织检测和Agilent Resolution ctDx FIRST液体活检检测结果之间具有高度一致性 (PPA，74%)
队列A中通过血浆液体活检和组织检测确定的KRASG12C阳性患者的ORR相似（分别为46%vs 43%）
在仅通过液体活检入组的患者中进行KRASG12C抑制剂治疗的首次前瞻性分析中，Adagrasib同样表现出令人鼓舞的临床疗效 (ORR，40%；DCR，83%)
这些结果表明，液体活检可准确识别出可能对Adagrasib有反应的携带KRASG12C突变的NSCLC患者
疗效令人鼓舞，Adagrasib带来二线治疗新希望
既往研究显示KRASG12C突变是NSCLC患者的不良预后因素。目前中国临床实践中，对于KRASG12C突变的晚期NSCLC患者一线和后线治疗，仍主要采用驱动基因阴性的标准治疗，即化疗和免疫治疗；尤其是二线及后线治疗，以单药化疗或免疫治疗为主，有效率和生存期均不理想，这部分患者尚存在明显的未被满足的治疗需求。
在今年ASCO大会上KRYSTAL-1研究首次披露了队列A（Ⅱ期队列）NSCLC所有入组患者数据，全文同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。 Adagrasib 后线治疗实现了大幅超越既往标准二线化疗的有效率，ORR高达43%。生存获益方面，Adagrasib后线治疗中位PFS 6.5个月，中位OS为12.6个月。安全性可控可管理。Adagrasib 也是首个在KRASG12C突变 NSCLC 经治4和未经治 CNS 转移患者5中均表现出临床活性的 KRASG12C抑制剂。Adagrasib的出现极大地改善了KRASG12C突变人群的治疗现状，为这部分预后本就不好的人群带来了新的希望。
从本次更新的队列B数据来看，在仅通过液体活检入组的患者中，Adagrasib同样表现出令人鼓舞的临床疗效 (ORR，40%；DCR，83%)。这一结果验证了液体活检KRASG12C检出突变对于Adagrasib的治疗指导作用，扩大了临床上的检测可及性。
总体而言，Adagrasib当下数据可喜，其疗效极大突破了现行标准后线化疗，发挥了靶向治疗的精准优势，在液体活检与组织活检检出KRASG12C突变人群中疗效数据均令人鼓舞，为患者带来了临床获益。期待FDA早日批准上市，更期待中国数据早日出炉，使更多患者生存获益。
1. Pakkala S, et al. JCI Insight 2018;3:e120858
2. Nassar AH, et al. N Engl J Med 2021;384:185–7
3. Hallin J, et al. Cancer Discov 2020;10:54–71
4. Jänne PA, et al. N Engl J Med 2022;387:120–31
5. Sabari JK, et al. Presented at: 2022 ASCO; June 6, 2022
6. Weiss J, et al. Presented at: 2021 ESMO; September 19, 2021
7. Johnson ML, et al. Presented at: 2020 EORTC-NCI-AACR; October 25, 2020
8. Bekaii-Saab TS, et al. Presented at: 2022 ASCO GI; January 21, 2022
Expire Date 2023/11/11
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
