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【2022ASH·中国之声】华中科技大学同济医学院附属协和医院参与的研究入选Oral

2022年11月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月10~13日，第64届ASH即将在路易斯安那州南部的港口城市新奥尔良以线上结合线下的形式召开。本次会议将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果，这其中，也包含了来自中国血液学领域的最强音，【肿瘤资讯】的小编特此整理，与您抢先共享ASH会议上的中国好声音。今天给大家带来的是，华中科技大学同济医学院附属协和医院参与的“自噬作用促进了B细胞恶性肿瘤对CAR-T细胞介导的细胞毒性的癌症固有逃逸”的研究。

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【ORAL 257】自噬作用促进了B细胞恶性肿瘤对CAR-T细胞介导的细胞毒性的癌症固有逃逸

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研究内容简介：

嵌合抗原受体 T (CAR-T) 治疗彻底改变了血液系统恶性肿瘤患者的临床结局，但由于癌症耐药和复发导致的治疗失败仍然是 CAR-T 细胞治疗面临的主要障碍之一。研究者在此进行了无偏倚的 CRISPR/Cas9 功能缺失筛选，结果显示自噬基因（ATG3、BECN1、RB1CC1等）的富集为癌细胞提供了对 CD19 CAR-T 细胞介导的细胞毒性的保护。临床样本的批量 RNA 测序也提示了接受 CAR-T 细胞治疗的患者自噬与治疗缓解和复发的临床相关性，表明自噬可能促进抵抗 CAR 介导的 B 细胞恶性肿瘤的细胞毒性。

在与 B 细胞恶性肿瘤细胞共培养过程中加入自噬抑制剂 (autophinib) 可显著增强 CD19 CAR-T 细胞的杀伤作用，而加入自噬诱导剂 (rapamycin) 则表现出相反的作用。正如预期的那样，在敲除关键的自噬基因后观察到一致的结果，进一步验证了自噬的保护作用。当与 CD19 CAR-T 细胞共培养时，自噬的药理学抑制诱导半胱天冬酶8和半胱天冬酶9裂解，BECN1和 RB1CC1 的敲除也表现出细胞凋亡的大幅增加。在 TNFRSF1A 敲除的情况下，自噬抑制后诱导的细胞凋亡可被明显抑制，这表明自噬在 CAR-T 细胞杀伤背景下的保护作用主要是通过抑制TNF-α诱导的细胞凋亡介导的。

尽管在体外细胞毒性试验中观察到对 CD19 CAR-T 驱动的杀伤的耐药性受到抑制，但研究者也观察到 SAR405 处理对肿瘤生长的一致抑制。植入 RB1CC1-KO Raji-luc 细胞的小鼠在体内对 CD19 CAR-T 细胞的耐药性减弱。值得注意的是，通过流式细胞术和免疫组织化学染色进一步证实了 SAR405 处理的 Raji-luc 淋巴瘤肿瘤中总CD3⁺ T和 CD19 CAR-T 细胞浸润增加。细胞因子谱数据确定，CXCL10和 CXCL11 至少部分在自噬抑制下从肿瘤中释放。利用 ChIP-Atlas 中现有的 ChIP-seq 数据集，研究者发现 STAT1 和 IRF1 在 CXCL10 和 CXCL11 的启动子区域有结合峰。此外，在不存在 STAT1 或 IRF1 的情况下，autophinib和 SAR405 不能诱导 CXCL10 和 CXCL11 mRNA 和蛋白表达。因此，本研究的数据进一步验证了 STAT1/IRF1 通过自噬靶向诱导趋化因子活化在逆转肿瘤免疫逃逸中的作用。

研究结论：

这项研究解释了一个新机制，在 CAR-T 细胞治疗过程中，自噬介导癌症内在生物学有助于观察到治疗失败，其中 STAT1/IRF1 诱导的趋化因子信号激活和TNF-α诱导的细胞凋亡都参与其中。研究者的发现促进了更好地理解自噬在癌细胞抵抗 CAR-T 细胞中的作用，这将有助于确定需要进一步研究以改善患者预后的至关重要的领域。

参考文献

Heng Mei, Lu Tang, et al. Autophagy Facilitates Cancer-Intrinsic Evasion of CAR T Cell-Mediated Cytotoxicity in B-Cell Malignancies.
https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper168590.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny