一年一度享誉国内外的学术盛典，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日-12日以线上和线下相结合的形式召开。大会聚焦肿瘤临床前沿，多款抗肿瘤新药研究结果喜人，在肺癌领域亦有多个重磅研究惊艳亮相。EGFR exon20ins作为EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中第三常见的类型，经化疗、免疫治疗、第三代EGFR TKI治疗预后均较差，国内目前尚无靶向exon20ins药物获批临床，存在未被满足的需求。2022 CSCO年会肺癌专场的多项主题报告涉及EGFR exon20ins NSCLC，如CHRYSALIS研究亚洲亚组数据等，这些研究将为中国患者带来怎样的治疗获益？EGFR exon20ins NSCLC靶向治疗的现状和前景如何？【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院周清教授对以上问题进行深入解读。
广东省人民医院肿瘤医院院长
广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
国际肺癌研究协会（IASLC)国际事务委员会（International Affairs Committee)委员
擅长领域：肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。
发表文章：发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子66.675分，单篇他引128次。
科研及获奖：主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项。
您在本次CSCO大会上分享了关于EGFR exon20ins的靶向治疗临床研究CHRYSALIS的亚洲亚组分析，结果令人振奋。Exon20ins作为NSCLC EGFR罕见突变，能否请您先介绍一下当前我国EGFR exon20ins非小细胞肺癌的治疗现状？
周清教授：近年来，越来越多的临床医生在关注EGFR exon20ins NSCLC的治疗。众所周知，在非小细胞肺癌靶向治疗领域，EGFR经典突变如外显子19缺失（ex19del）和外显子21插入突变（ex21 L858R）的部分患者对酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗敏感，已经有一代、二代和三代靶向药物可及。Exon20ins占所有EGFR突变类型的4-10%左右，对传统的EGFR-TKIs治疗极易发生耐药，而且在结构上与EGFR野生型相似，使得针对EGFR exon20ins靶向药物的研发难度较大，新药获批临床应用的速度也相对较慢，既往被称为耐药性突变或难治性突变。非常欣喜的是，过去三到五年中，这一难治性靶点的研究取得了突破性进展。今年多个国际大会上的重磅研究中都有针对EGFR exon20ins NSCLC的报道，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Amivantamab和Mobocertinib用于含铂化疗进展后的EGFR exon20ins进展期NSCLC患者[1]，国内也有非常多的新药临床研究正在进行之中。其中有一些有前景的药物也将很快获批。总体来看，EGFR exon20ins既往被称为是难治性靶点，而目前的研究进展非常迅速，甚至呈现出非常红火的局面。
您刚刚提到Amivantamab已被FDA批准上市，在既往的肺癌大会上Amivantamab的相关研究数据也陆续公布，那么究竟它的优势如何？您能否介绍一下Amivantamab的关键临床研究CHRYSALIS研究？
周清教授：目前，美国FDA已正式批准两个药物用于EGFR exon20ins的治疗，除小分子TKI药物Mobocertinib（TAK-788）外，首个获批的重磅突破性药物是新型EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab (JNJ-6372)。在作用机制层面，Amivantamab与肿瘤细胞表面的EGFR、MET受体结合，抑制EGFR、MET信号通路，同时还能通过抗体的Fc段介导的ADCC/ADCP作用激活免疫系统，药物设计上的双重机制[2]也让Amivantamab对EGFR exon20ins患者有了非常鼓舞人心的疗效数据。
图1. Amivantamab作用机制
CHRYSALIS研究[3]是一项评估Amivantamab治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性的开放标签、多中心临床研究。2020年WCLC上公布了Amivantamab治疗含铂化疗进展的EGFR exon20ins NSCLC（D队列）的研究数据[4]，共纳入EGFR exon20ins患者114例（安全性分析集），其中81例组成疗效分析集。基线数据显示入组患者既往都曾接受过含铂化疗，部分患者曾接受过传统EGFR-TKIs治疗和（或）免疫治疗，意味着入组患者是经过多线治疗，属于治疗后期的患者，目前临床中此类患者人群预后不佳，亟需更有效的治疗手段。
疗效数据分析显示，BICR评估的ORR达到40%，临床获益率（CBR）（至少2次疗效评价为CR或部分缓解或疾病稳定）高达74%，中位患者持续时间（DoR）11.1个月，中位PFS 8.3个月，中位OS接近2年，为22.8个月。从客观有效率、临床获益率、缓解持续时间、中位PFS、以及中位OS这些疗效评估的核心指标来看，对EGFR exon20ins后线治疗患者都是非常鼓舞人心的数据。2021年5月FDA加速批准了Amivantamab在EGFR exon20ins NSCLC的适应症。2022年ELCC发布了D队列的亚组数据（n=107）结果[5]，我们看到PR和SD患者的中位PFS分别为12.2个月和7.0个月，PR患者中位OS未达到，SD患者中位 OS为23.0 个月，这一结果同样令人振奋。
图2. 2020 WCLC 公布的CHRYSALIS研究结果
Amivantamab在EGFR exon20ins NSCLC治疗中的探索一直未停歇，能否请您解读一下本次CSCO大会上由您汇报的CHRYSALIS研究中既往含铂化疗的携带EGFR exon20ins突变亚洲人群亚组的数据？
周清教授：刚才我们回顾了Amivantamab治疗EGFR exon20ins NSCLC的全球研究数据，在亚洲人群中[6]，我们同样看到了与全球研究结果高度一致的疗效数据。亚洲人群亚组共分析了53例既往均接受过含铂化疗的患者，其中9例曾接受EGFR-TKIs治疗。与全球数据相比，亚洲人群亚组（37例患者的疗效可评估）的 ORR（BICR评估）为41% vs 40%，CBR均超过了70%以上，为73% vs 74%，DoR 优势突出，11.5个月vs 11.1个月，中位PFS 9.7个月，中位OS 23.0个月在数值上同样与全球研究结果也高度一致（中位PFS 8.3个月，中位OS 22.8个月）。亚洲人群卓越的疗效数据也说明Amivantamab在治疗EGFR exon20ins NSCLC这一难治性靶点无种族差异，这也是我们希望看到的，而且亚洲人群在个别疗效指标上要优于全球数据，我们对此非常满意。 
图3. 2022 CSCO 更新的CHRYSALIS研究结果
图4. CHRYSALIS研究亚洲人群疾病应答
Amivantamab是一个静脉注射给药的EGFR/MET双特异性抗体，在安全性管理方面有其特殊之处。CHRYSALIS研究亚洲人群亚组数据显示，约57%患者出现了输液相关反应（IRR），患者表现为输液后出现寒战、发热、肌肉酸痛的情况，绝大多数为1-2级，仅有2例患者（4%）发生3级及以上的IRR[6]。从我个人参与CHRYSALIS临床研究的经验来看，所有患者经过预处理可以有效减少IRR发生的可能性，输液期间出现IRR后通过规范处理也能很快地缓解，并且从第二次治疗开始，IRR的发生率会大幅度下降。总体上来说不良反应可控，未来也会制定更加明确的AE管理治疗意见，让更多的医护人员熟悉并掌握对IRR的预处理流程，给予规范化的处理和救治。其次，我们也看到了一些相对常见的AEs，包括最常见的皮疹、口腔炎症、MET-TKI的常见水肿等。临床医生对这些AE的管理应该非常得心应手，也有非常丰富的处理经验。基于Amivantamab的优异疗效和可控的安全性数据，相信很快也会在中国获批上市，一定会成为临床医生有利的治疗武器。 
图5. Amivantamab治疗EGFR ex20ins NSCLC AEs汇总
除了CHRYSALIS研究外，近些年的学术大会，包括本次CSCO会议中还有哪些关于EGFR exon20ins的重磅研究进展呢？此外，您对于EGFR exon20ins靶向治疗的未来发展还有哪些期待？
周清教授：2022版非小细胞肺癌CSCO指南[7]已将Amivantamab和Mobocertinib作为EGFR exon20ins NSCLC后线治疗III级推荐方案，相信未来随着国内适应症的获批，推荐等级也必将进一步提高。除了这两大明星药物之外，国产新药舒沃替尼（DZD9008）在EGFR exon20ins NSCLC 中也取得了优异的研究成果[8] ，200mg剂量水平的ORR为45.5%，且对脑转移患者的疗效突出。2022年ASCO大会上公布的CLN-081（TAS6417）[9]在100 mg BID剂量水平的亚组中，总缓解率（ORR）也达到了41%，中位mDoR超过21个月，中位PFS为12 个月，同样未来可期。还有BLU-451（LNG-451）[10]、三特异性抗体GB263T[11]的研究数据也非常鼓舞人心，目前针对EGFR exon20ins可以说已进入百花齐放的时代。总之，新药研发和适应症获批的飞速进展，必将助力EGFR exon20ins的治疗这一难治性突变成为有多个治疗药物可及的靶点，惠及广大患者。
[1] Heather Burnett, Helena Emich, Chris Carroll, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review[J]. PLoS One. 2021;16(3):e0247620.
[2] Jiyeon Yun, Soo-Hwan Lee, Seok-Young Kim, et al. Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209
[3] Keunchil Park, Eric B Haura, Natasha B Leighl, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.
[4] Joshua K. Sabari, et al. Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-small Cell Lung Cancer. WCLC 2020, Abstract OA04.04.
[5] N. Girard, K. Park, S. Viteri, et al. Stable Disease (SD) on Amivantamab in Post-Platinum Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20 Insertion (Exon20ins) Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Response-Based Analysis. 2022 ELCC 19P.
[6] Qing Zhou, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion Mutant NSCLC: Asian Subgroup Analysis from the CHRYSALIS Study. 2022 CSCO.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022版.
[8] Antitumor activity of sunvozertinib in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations after platinum and anti-PD（L）1 treatment failures.2022 ASCO Abstract #9015.
[9] Helena Alexandra Yu, et al. Phase (Ph) 1/2a study of CLN-081 in patients (pts) with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations (Ins20). 2022 ASCO Abstract #9007.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208973
[10]https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10517/Presentation/15011
[11]https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10517/Presentation/19229
往期回顾
1、【2022 WCLC】破茧成蝶 向新而生|Amivantamab联合方案一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者PFS或超28个月！
2、【2022 ASCO速递】破茧成蝶 向新而生 | 吴一龙教授解读非小细胞肺癌EGFR和MET通路靶向治疗新进展
3、【2022ELCC&AACR】破茧成蝶 向新而生| 赵军教授：EGFR exon 20ins NSCLC靶向治疗新突破
4、【2022 ELCC】破茧成蝶 向新而生| EGFR 20ins非小细胞肺癌治疗前沿进展盘点
5、ESMO2021|囊括EGFR/MET途径，克服奥希替尼耐药，Amivantamab联合Lazertinib研究数据闪耀ESMO
6、【2021 ASCO】陆舜教授分享肺癌靶向治疗最新进展，创新组合疗法有望克服EGFR TKI耐药
7、吴一龙教授谈EGFR 20外显子插入突变NSCLC诊疗现状与进展，Amivantamab（JNJ-61186372）机制独特或可带来突破
8、周彩存教授：WCLC重磅来袭！NSCLC EGFR Exon 20ins难治突变靶向治疗迎来重大突破！EGFR经典突变靶向治疗新组合惊艳全场！
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