肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，随着靶向治疗药物的问世，靶向治疗使驱动基因阳性肺癌患者的生存逐渐延长，生活质量不断提高。中国抗癌协会一直致力于搭建高水平的学术交流平台，旨在为临床医生提供肺癌靶向治疗的最新进展，以及交流临床实践达成共识，规范临床诊疗实践，进而提升肺癌精准诊疗的水平。
由中国抗癌协会继教与科技服务部主办的“肺癌靶向治疗圆桌研讨会”线上会议，进行了全国各地连线，肿瘤领域top专家云端相聚，围绕肺癌治疗领域的最新进展，进行了深入的交流与探讨。大咖云集，干货满满！全国各地肿瘤领域专家就肺癌领域的最新进展做了深入地数据解读。最后，与会专家就相关内容进行充分讨论，达成共识。
近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗及其药物的临床应用取得了巨大的成功。对于晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）为敏感突变的患者带来了显著的生存获益。素有“钻石突变”之称的ALK突变，也有多项相关研究数据的进展和更新。间质-上皮转化因子（MET）通路的异常是导致NSCLC发生的重要机制之一，高选择性MET-TKIs为MET 14外显子跳突NSCLC患者提供了新的治疗选择。RET融合阳性晚期NSCLC患者接受传统化疗、免疫治疗及多激酶抑制剂（MKI）治疗疗效欠佳。随着精准医学的发展，单靶点特异性抑制剂的出现彻底改变了RET融合NSCLC的治疗格局。同时，EGFR-TKI耐药问题无法避免，探索EGFR-TKI耐药后的新方案成为临床关注的热点。MET扩增和/或过表达的研究进展进一步丰富了患者耐药后的治疗手段。ORIENT-31研究在全球率先证实，PD-1单抗（信迪利单抗）联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）及化疗，或可为EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来新的治疗选择。
在治疗时机上，术后早期辅助治疗也取得了喜人进展。内外科的界限在不断消融，无论内科还是外科医生都对肺癌的辅助治疗越来越重视。例如，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会更新了ADAURA研究中位随访44.2个月的结果，就引起了临床医生广泛关注。
一、常见靶点治疗进展
1. EGFR通路
1.1 早期EGFRm 靶向治疗进展和思考
基于既往研究表明，含铂双药化疗仅能提高5.4%NSCLC患者5年生存率[1]，疗效有限。一代TKI掀起辅助治疗探索热潮的同时，也暴露出诸多治疗局限。比如，没有纳入IB期人群，复发转移仍以远处转移尤其是中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移为主。
为破解上述困局，研究人员发起了全球III期双盲随机对照的ADAURA研究，旨在评估奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的NSCLC患者完全切除术后辅助治疗效果。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布结果，同年于《新英格兰医学杂志》在线发表全文，开启了EGFR突变阳性NSCLC靶向辅助治疗的新时代。
ADAURA研究纳入682例IB-IIIA期、EGFR突变阳性、肿瘤完全切除术后的NSCLC患者，加或不加辅助化疗，按1:1随机分配至EGFR-TKI组或安慰剂组，计划治疗时间为3年。主要观察终点是II-IIIA期患者的无病生存期（disease-free survival，DFS），次要终点包括总人群（IB-IIIA期）的DFS、总生存期（overall survival，OS）和安全性。
圆桌研讨会上，与会专家围绕2022 ESMO最新更新的ADAURA研究数据[2]，包括DFS数据更新、对复发模式的探索性分析和经过2年的额外随访后的安全性数据，进行相关解读如下：
1）中位随访44.2个月后，在完全切除的II-IIIA期NSCLC受试者中，与安慰剂相比，服用三代EGFR-TKI的受试者肿瘤复发或死亡的风险降低77%。在完全切除的IB-IIIA期NSCLC受试者中，与安慰剂相比，服用三代EGFR-TKI的受试者肿瘤复发或死亡的风险降低73%。包括IB期在内的总人群仍可从三代EGFR-TKIs治疗中获益，HR=0.27。
2）近4年随访数据可以看到3年治疗期后，TKI组生存曲线下降速率增大，且4年DFS率相比两年前降低，提示3年治疗时长可能不足，继续服用EGFR-TKI治疗或可以推迟疾病复发。另外，65.8个月的中位DFS提示，三代EGFR-TKI相比对照组推迟4年复发，在DFS足够长的情况下，等待OS结果的必要性可能降低。
3）在所有完全切除的NSCLC受试者中，只有6%的三代EGFR-TKI受试者出现CNS复发，而安慰剂组的这一数值为11%，CNS DFS HR达到0.24（95%CI：0.14-0.42），进一步支持了三代EGFR-TKI能够降低CNS复发或死亡风险。关于复发后如何处理，根据治疗期间复发与治疗停药后的复发机制的不同，需要区分对待。
经过与会专家的深入交流和讨论，达成以下共识：
1）对于II-IIIA患者，考虑复发风险较高，需要进行辅助治疗，优选EGFR-TKI靶向辅助，相比一代，三代EGFR-TKI的DFS数据更优，且可推迟CNS转移的发生，优选三代。
2）对于IB期患者，术后5年复发率仍然高达45%，说明IB期人群辅助治疗的必要性。同时，对于EGFR突变患者，本身预后就较差，更应积极地进行辅助治疗。ADAURA研究显示出三代 EGFR-TKI辅助靶向治疗对于IB期患者的确证获益。未来可能需要依据分子生物学特征进一步细分人群。
3）从ADAURA研究更新的数据，可以看到治疗3年停药后复发率有一定提升，是否需要延长辅助治疗至4-5年，还需要积累更多的数据和综合的考量，例如患者的经济情况，药物耐受性问题等。
1.2 晚期NSCLC靶向治疗的进展和思考
对于EGFR经典突变（19外显子缺失和外显子21 L858R），三代EGFR-TKI较一代EGFR-TKI一线治疗显著延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）并带来OS的获益，奠定了三代EGFR-TKI治疗EGFR经典突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗地位。目前EGFR阳性NSCLC的治疗已进入三代同堂、三代优选的时代。一代药物联合治疗的PFS并未转化为OS获益，是否要进一步细分人群，期待未来三代EGFR-TKI联合治疗的研究数据。1）L858R人群因其受体蛋白结构活性较低和共突变比例更高的原因，本身疗效会劣于19del人群，治疗方案如何选择？早期一代TKI尝试过较多探索，发现联合治疗PFS均优于单药。那么对于L858R的治疗三代TKI联合抗血管会不会疗效更好？目前较多研究还在探索中，值得期待。2）三代TKI脑转移疗效更佳，是基线伴有脑转移患者的首选；但三代TKI治疗后脑部病灶进展的患者，后续该如何进行治疗？指南推荐放射治疗[3]，三代EGFR-TKI加倍剂量也是探索方向。
经过与会专家的深入交流和讨论，达成以下共识：
晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗，单药是首选，三代EGFR-TKI最佳。针对L858R突变的患者，单药治疗的疗效欠佳，在条件允许的情况下，联合治疗是可取的方案。对于基线脑转移的患者，首选三代EGFR-TKI。对于存在脑膜转移的患者，会优先选择三代TKI，在单药治疗效果不理想的情况下进行联合治疗或加倍剂量探索。
2. ALK通路
CROWN研究奠定了第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）劳拉替尼，在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的地位。在本届ESMO年会上，发布了CROWN研究亚裔患者亚组分析，与会专家围绕该研究，进行相关解读如下：随访时长同样为3年，洛拉替尼组（59例）和克唑替尼组（61例）亚裔患者，经BICR评估的中位PFS分别为NR和11.1个月（HR=0.40），3年PFS率分别为61%和25%；经研究者评估的中位PFS则为NR和9.2个月（HR=0.24），3年PFS率分别为63%和12%，由此可见，洛拉替尼同样表现出显著延长亚裔患者中位PFS，有效控制病情进展的明确疗效优势。对于存在脑转移的亚裔亚组人群，洛拉替尼治疗的颅内完全缓解率（IC-CR）为73%，克唑替尼组为13%。在安全性方面，亚裔患者人群中未报告新的安全事件[4]。
对于ALK阳性晚期LC的治疗，CACA指南推荐，可以考虑使用劳拉替尼（存在争议但推荐）[3]。
二、罕见靶点治疗进展
1. RET融合
RET融合是NSCLC的罕见靶点，在NSCLC中的发生率约为1%~2%。ARROW研究是一项全球、多队列、开放标签、I/II期研究。在延长随访16个月后，ARROW研究更新数据，并在2022年ESMO年会上进行报告。281例RET融合阳性NSCLC患者接受普拉替尼400mg治疗（疗效人群），其中260例患者具有基线BICR评估可测量病例（可测量疾病人群）。可测量疾病人群中，ORR达70.0%，其中初治患者ORR为77.6%，经过含铂方案化疗的患者ORR为63.1%。全体患者DCR 91.2%，其中初治患者DCR为90.7%，经治患者DCR 91.5%。疗效人群接受普拉替尼治疗的中位PFS为13.2个月，其中初治患者中位PFS为13.2个月，接受过含铂化疗患者的中位PFS 16.4个月。普拉替尼持续反应时间，中位DOR长达19.1个月。目前OS数据尚不成熟，其中初治患者中位OS尚未达到（NR），经治患者中位OS为44.3个月。随访时间延长，未发现新的安全性信号。
2. MET 14外显子跳突
MET 14外显子跳突是NSCLC的独立致癌驱动基因，MET 14外显子跳突晚期NSCLC接受化疗、免疫治疗、多靶点TKI治疗的疗效不佳。赛沃替尼是中国唯一获批上市的高选择性MET-TKI，在治疗MET 14外显子跳突晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究显示，无论是病理类型还是既往治疗线数，以及是否合并脑转移患者亚组，疗效明确。其他的MET抑制剂如capmatinib和tepotinib对于MET 14外显子跳突晚期NSCLC患者也有稳健的疗效，但目前尚未在国内获批。
经过与会专家的深入交流和讨论，达成以下共识：
推荐所有NSCLC患者均应常规进行RET融合及MET 14外显子跳突检测，临床实践主要通过二代测序（NGS）进行检测，对于MET 14外显子跳突阳性的晚期NSCLC患者建议首选高选择性MET-TKI进行治疗。CACA指南推荐RET融合阳性患者一线治疗可以考虑使用普拉替尼[3]。
三、EGFR-TKI耐药后治疗进展
1. MET扩增或过表达人群
MET扩增或过表达是三代EGFR-TKI治疗的主要耐药机制，今年WCLC大会上首次公布了Ⅱ期、单臂SAVANNAH研究数据[5]，该研究旨在评估三代EGFR-TKI联合MET-TKI对在接受三代EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变且MET扩增和/或过表达局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效。SAVANNAH研究是全球首个针对三代EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或MET过表达NSCLC患者的II期临床研究，进一步探索了三代EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达潜在获益人群新的阈值（即：FISH检测基因拷贝数≥10和/或MET IHC检测≥90%的肿瘤细胞3+），为未来临床的研究和探索指明了方向。本次公布的研究结果提示，三代EGFR-TKI联合MET-TKI治疗ORR为32%，mPFS为5.3个月；而在FISH检测GCN≥10和/或IHC检测≥90%的肿瘤细胞3+的高水平MET扩增和/或高水平MET过表达的人群中，ORR为49%，mPFS为7.1个月，呈现出更好的疗效获益趋势。
2. ORIENT-31研究，耐药后全人群
ORIENT-31研究是一项前瞻性、双盲、Ⅲ期临床研究，探索PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。本次ESMO大会更新了第二次期中分析结果。在ITT人群中，基于独立影像评估委员会（IRRC）评估，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合化疗组（试验组A）、信迪利单抗联合化疗组（试验组B）和化疗组（对照组C）的mPFS（95%CI）分别为7.2个月（6.6，9.3）、5.5个月（4.5, 6.1）和4.3个月（4.1, 5.3）。本次分析中，试验组A对比对照组C的PFS获益与第一次期中分析一致。试验组B对比对照组C获得了显著且具有临床意义的中位无进展生存期（mPFS）延长，风险比（HR）为0.723（95%CI: 0.552, 0.948, P=0.0181），达到预设的优效性标准。此外，试验组B对比对照组C在关键次要疗效终点客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）上也均有提高。安全性方面，三组的不良反应程度相当，与标准化疗组相比，A组抗血管生成相关的高血压和蛋白尿不良事件发生率略有升高[6]。
经过与会专家的深入交流和讨论，达成以下共识：
1. 对于EGFR-TKI耐药后，建议进行MET扩增检测和MET IHC检测。目前临床检测MET扩增仍以NGS方法为主。 MET扩增的拷贝数越高或MET蛋白过表达越高的患者更能够从EGFR-TKI与MET-TKI联合治疗中获益。如何提高FISH检测MET扩增以及IHC检测MET蛋白过表达在临床实践中的可及性以及提高MET扩增、MET 蛋白过表达的检出率仍是后续需要不断探索的方向。
2. 三代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增/过表达的患者，三代EGFR-TKI联合MET-TKI已经显示出较好的临床疗效，在符合高水平MET扩增和/或高水平MET过表达的患者中（FISH: GCN≥10和/或IHC：≥90%的肿瘤细胞3+），发现有更好的疗效趋势，对三代EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或MET过表达患者的精确治疗提供了进一步研究和探索方向。
总结
“肺癌靶向治疗圆桌研讨会”聚焦肺癌领域的最新进展，与会专家结合自己的临床实践进行深入交流，进一步规范临床诊疗实践，促进NSCLC精准诊疗的发展。中国抗癌协会继教与科技服务部未来还会继续搭建高质量的肺癌精准诊疗学术交流平台，助力我国临床医生肺癌临床实践能力的提升。
[1] Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008;26:3552-9.
[2] 2022 ESMO LBA47.
[3] 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) 非小细胞肺癌 2022版v1.0.
[4] 2022 ESMO 992P.
[5] 2022 WCLC #EP08.02-140.
[6] 2022 ESMO LBA58.
苏公网安备32059002004080号
