随着临床对霍奇金淋巴瘤(HL)诊断、预后风险因素到治疗的理解加深，“PET-CT指导下治疗、靶向治疗”等多种诊疗方式成为HL临床热点话题。由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会、中国霍奇金淋巴瘤工作组根据国际上相关指南及循证医学研究结果，结合目前我国淋巴瘤诊疗水平和现状制定了中国《中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南》1。为对该指南对临床诊治产生的影响进行深入解读，对cHL诊疗中关键问题进行深入讨论，2022年10月31日，TOP TALK——cHL诊疗专家访谈会圆满结束。在本次访谈中，多位专家围绕指南更新要点及其对临床实践中指导价值、cHL治疗挑战、靶向治疗药物应用、维布妥昔单抗为基础的方案选择及优化等多方面展开精彩讨论。【肿瘤资讯】特对访谈关键内容予以整理。
中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授两位教授指出，《中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南》更加详尽地对HL诊疗进行了规范。近年来维布妥昔单抗等药物的出现在HL的治疗展现出了重要作用。对HL的进一步讨论能够规范临床诊疗路径、使患者最大化获益。
邱录贵教授
蔡清清教授
2022 CSCO指南升级推荐——ADC改变CD30阳性淋巴瘤治疗格局
空军军医大学西京医院梁蓉教授
霍奇金淋巴瘤与非霍奇淋巴瘤在目前临床治疗最大的差别在于，霍奇金的治疗目标是使患者获得治愈。
CD30是cHL的重要鉴别标志物及治疗靶点，属于跨膜糖蛋白，是一种调控淋巴细胞增殖和分化的肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，主要在活化的B细胞和T细胞上表达，很少见于正常组织。刺激CD30可通过NF-κB通路及MAPK通路对肿瘤细胞发挥抗凋亡和促生存作用。因此CD30是一个很好的治疗靶点。
维布妥昔单抗是创新的抗体偶联药物(ADC)，能够与CD30特异性结合，从而被快速内吞并转移至溶酶体，连接桥被降解后释放MMAE起到杀伤肿瘤细胞的作用。MMAE靶向给药产生细胞毒性，同时可通过内质网应激诱导免疫原性细胞死亡过程，激活先天免疫系统，启动抗肿瘤治疗免疫反应，激发肿瘤微环境的免疫功能，从而促进肿瘤细胞凋亡，因此维布妥昔单抗联合免疫检查点抑制剂能够双管齐下发挥抗cHL肿瘤细胞的作用。
根据一项指定患者药物使用项目(NPP)的回顾性研究，对复发难治HL患者接受维布妥昔单抗单药治疗后患者的MDSC(G-MDSC/mo-MDSC/CD34-MDSC)及s-Arg-1的水平进行了分析，研究结果显示维布妥昔单抗治疗显著降低患者外周血中三种亚型MDSC的数量和s-Arg-1水平，恢复了外周血T-regs的正常功能，因此可见维布妥昔单抗能够恢复患者肿瘤微环境的稳态和骨髓的正常功能。而在真实世界研究中，维布妥昔单抗单药作为一线治疗后挽救治疗能够达到较高的应答率及缓解率，进一步提示维布妥昔单抗除杀伤肿瘤细胞外，对肿瘤细胞周围微环境的“旁临效应”可能带来深度持久的临床疗效。
一项维布妥昔单抗单药治疗复发难治cHL的研究显示，在第2个周期就能观察到疗效，患者ORR达75%，CR率达34%。因此CSCO 2022指南将维布妥昔单抗治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤作为II级(2B类推荐)。
梁蓉教授
TOP TALK 访谈
访谈团：中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授、空军军医大学西京医院梁蓉教授、苏州大学附属第一医院黄海雯教授、温州医科大学附属第一医院俞康教授、中国医学科学院北京协和医院张薇教授
话题1：经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)近几年在评估方面趋于“整体化”、治疗趋于“全病程管理化”方向迈进。随着2022年CSCO淋巴瘤指南的更新以及针对cHL的《中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南》的发布，对指南更新重点内容及临床实践未被满足的需求进行讨论，以明确临床诊治发展方向。
蔡清清教授认为，cHL的CD30强阳性，主要需与间变大细胞淋巴瘤进行鉴别，但cHL大部分为淋巴结侵犯为主，且有自上而下的规律，因此根据临床表现结合病理科结果易进行诊断。在治疗方面，部分晚期患者一线使用ABVD方案不能治愈，但是BEACOPP方案的血液学毒性、远期生育毒性以及第二肿瘤的困扰限制了其应用，最重要的是近期研究结果显示BEACOPP对cHL患者远期生存没有助益。
张薇教授认为，目前cHL患者的治疗难点还是复发难治。难治复发cHL患者过去很难提高CR率，但现在对于这类患者维布妥昔单抗确实能够很大程度改善患者应答情况。维布妥昔单抗循证医学证据高，未来医保准入能进一步提高患者可及性。
邱录贵教授认为，cHL在病理诊断总体较为清晰，有一小部分病例早期表现不典型，反复就诊或者多次穿刺难确诊。特别需要与间变性大细胞淋巴瘤鉴别。还有少部分是病理细胞成分混杂，有些时候要与EBV感染的T淋巴细胞增殖性疾病相鉴别。同时病理标本的质量也是影像诊断的重要影响因素之一。近年来许多指南对HL的治疗进行了更新。对于复发难治cHL患者，在维布妥昔单抗和PD-1治疗之前可选择方案有限，且博来霉素易造成老年人肺损伤，甲基苄肼易对生育功能造成影响，临床未满足需求较大。总体来说中国诊治指南与国际接轨，真实世界临床实践与指南有很大差距，由于不同区域诊疗水平不同，远未达到预期治愈率，有很大提升空间。因此精确诊断、规范化诊疗非常重要。
话题2：“更快深度缓解”、“更长高质生存”是cHL治疗主要目标，因此需要根据治疗中不同节点评估结果考虑治疗方案。对诊疗中关键问题进行讨论，以优化诊疗路径。
邱录贵教授认为， PET-CT的中期评估非常重要，尽可能达到CR，少数患者未达CR如杜维尔评分4分，但如肿块缩小达到90%及以上，则可以考虑继续原方案，如果肿块缩小仅达75%以内，则应考虑调整治疗方案，应尽可能在一线解决问题，获得治愈。自体干细胞移植一般应用于二线治疗。自体干细胞移植(ASCT)后的维持治疗随着靶向药物的应用逐渐有更多循证医学支持，完全缓解后的维持治疗或许能够减少复发，特别是难治患者ASCT后维持有明显获益。在中期疗效评估时，对于PET-CT阳性4分患者，尤其是肿块显著缩小、SUV值相对偏高患者，在决定下一步治疗时应尽可能进行活检标本进行评估。PET-CT为间接评估手段，如组织坏死也会出现高代谢；另外怀疑复发，尤其有纵膈肿块的年轻患者达到CR后，胸腺反应性增生也会出现高代谢，因此病理活检在此时尤其重要。
话题3：在cHL临床实践中如何同时兼顾疗效与安全性是进行药物选择的重要考量因素之一。对不同患者采取不同治疗策略，能够使患者最大获益。对不同人群的治疗需求及应对策略进行讨论，以细化患者分层，提高生活质量。
邱录贵教授认为，对于复发难治患者、生育需求患者、老年患者、肺损伤患者特别值得关注。尤其年轻患者需要考虑长期生存、远期毒性、第二肿瘤的发生等问题。临床需要针对这些问题进行优化。“个体化治疗”就是在标准治疗方案的基础上进行优化选择，例如剂量、配伍方案等。三线以上治疗ASCT可能也不能很好使患者获得缓解，需要考虑异基因干细胞移植等更多手段。
俞康教授认为，维布妥昔单抗在一些有特殊需求的患者具有应用价值，如曾有一例年轻患者，希望能够第二肿瘤发生率低，肺损伤低，保存生育能力，使用维布妥昔单抗+AVD方案后，疗效较好，治疗过程中虽然出现了末梢神经损害，但很快恢复。还有老年肺功能不佳不能耐受博来霉素治疗的患者，也可以考虑选用维布妥昔单抗为基础方案，其它方案还有维布妥昔单抗+CHP、维布妥昔单抗+苯达莫司汀方案等。
梁蓉教授认为，cHL患者的治疗药物匹配不同患者的治疗目标。例如曾有一例年轻cHL患者，出现了博来霉素相关肺炎，合并严重的肺部感染及肺纤维化，使用大量激素治疗。对于年轻cHL患者，应将治愈作为治疗目标，更要提高患者生活质量。对无法耐受化疗的老年人、难治复发患者等，治疗目标是获得更长时间的生存。维布妥昔单抗的早期使用使患者能够尽快获得缓解。因此针对不同类型的患者，治疗策略也应不同。
话题4：cHL的治疗格局在近几年发生了较大变化，新治疗药物的出现为临床带来了更多治疗手段。维布妥昔单抗作为靶向CD30的抗体偶联药物(ADC)，是cHL治疗中循证依据充足、具有长期随访结果的靶向药物之一。对维布妥昔单抗在临床实际应用进行讨论，以优化治疗方案。
邱录贵教授认为，维布妥昔单抗在中国上市两年多，是一个疗效好、耐受性良好的靶向药物。在复发难治患者、特殊需求患者的应用中都有非常大的价值。除维布妥昔单抗联合AVD方案外，还可以与PD-1方案或者与其它二线方案联合，逐渐的改变了cHL的治疗格局。
蔡清清教授认为，维布妥昔单抗上市后，目前6年的随访研究结果显示OS能够获得改善，第二肿瘤发生率比ABVD更低，生育率无显著差异。另外维布妥昔单抗治疗霍奇金淋巴瘤的研究提示，中期PET-CT阳性也可以继续使用，对远期生存并未出现显著影响，因此有了新的靶向药物之后，中期评估是必要的，但是有部分患者可能并不能很快达到代谢完全缓解，例如纵膈大肿块的患者，可以考虑继续使用原方案。
黄海雯教授认为，从临床使用维布妥昔单抗的经验来看，患者总体疗效及安全性较好，大多数cHL患者年轻，常见的不良反应如外周神经学毒性较轻，对生活质量影响不大。有一例多线治疗患者使用维布妥昔单抗联合PD-1治疗后，很快获得CR。还有一例患者PD-1治疗后无法获得CR，使用维布妥昔单抗治疗后获得CR并进行了自体干细胞移植，移植后进行维持治疗，目前维持一年半仍处于CR状态。
梁蓉教授认为，复发难治患者方案，由于甲基苄肼应用后无药可用，因此维布妥昔单抗为基础方案，联合免疫微环境作用药物如PD-1，能够提高患者接受ASCT机会。
1. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国霍奇金淋巴瘤工作组. 中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(9) : 705-715.
审批编号：C-APROM/CN/ADCE/0812
审批时间：2022-11
仅供医疗卫生专业人士使用
排版编辑：Alin
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【会后报道】Top Talk巅峰论道：全病程管理引领cHL诊疗开辟新篇章
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