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从2022ASCO年会视角看胆管癌靶向、免疫、化疗进展

2022年11月04日

编译：北京大学肿瘤医院周军教授

来源：肿瘤资讯

纵览全局，今年ASCO年会上胆管癌领域的重要报告有三：抗HER-2靶向治疗（Abstr.4006）、抗FGFR靶向治疗（Abstr.4009）和术后吉西他滨联合顺铂的辅助化疗（Abstr.4019）。其余摘要为23个。TPS（trial in progress，正在进行的研究）有3个，其余章节则另有5篇。

本文将从胆管癌的靶向治疗、免疫治疗、化疗三个方面对今年ASCO年会胆管癌领域的重要进展进行梳理。

精准靶向治疗

今年最为火热的胆管癌精准治疗靶点当属HER-2。
ASCO年会公布的抗HER-2治疗就有五种：DS8201（T-Dxd）（Abstr.4006）、针对实体瘤的抗HER-2毒素体(Abstr.2583)、“妥妥双抗”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）(Abstr.3131)、尼拉替尼(Abstr.4079)、二线FOLFOX联合曲妥珠单抗(Abstr.4096)。
作为重头戏的HERB研究：T-DXd治疗HER-2表达、不可切除或复发性胆道癌患者，结果显示，疗效尚可，生存一般，安全性较差（图1）。

图1.HERB研究信息及数据

今年其他HER-2靶向药物疗效数据尚可，且看哪种药物率先获批、进入指南（图2）。

图2.2022年在研的胆管癌靶向药物（来自CGCG）

第二主要靶点是FGFR。美国食品药品监督管理局（FDA）于今年10月1日批准了胆管癌第四款靶向药物——Futibatinib（TAS-120）用于治疗伴有FGFR2基因融合或重排的既往经治的、不可切除的、局部晚期或转移性肝内胆管癌患者；此前其余3款靶向药物分别为佩米替尼（pemigatinib）、Infigratinib、Ivosidenib（图3）。

图3.已获批的胆管癌靶向药物

此次批准基于今年ASCO年会上公布的Ⅱ期FOENIX-CCA2试验更新结果。作为一种高度选择性、不可逆的FGFR1-4 抑制剂，Futibatinib在四线治疗中显示出良好疗效，几乎所有入组患者出现肿瘤退缩，客观缓解率（ORR）为41.7%；中位DOR为9.5个月；中位无进展生存期（PFS）为8.9个月；中位总生存期（OS）为20.0个月（Abstr.4009）。这类数据在所有EGFR抑制剂中目前可谓“翘楚”。

除了熟悉的神经调节蛋白1(NRG1)融合突变（约占1%）、间质表皮转化因子(MET)融合突变（约占0.52%-0.60%）等罕见靶点，今年还亮相了MDM2-P53途径、MAPK途径、PTEN缺失等新靶点。总而言之，胆管癌的靶向治疗相较其他治疗走在前列，值得期待和进一步探索。

免疫治疗

今年ASCO大会上最为重磅的研究当属TOPAZ-1的两项后续分析(图4)。基于区域亚组的分层分析显示，尽管直观上亚洲人群中使用度伐利尤单抗（D）+吉西他滨和顺铂（GC）效果更好，但在统计学上各地区人群之间并无显著差异（Abstr.4075）；基于两项生活质量量表评分的分析显示，添加度伐利尤单抗（D）的方案可为患者带来生存获益，同时不降低患者生活质量（Abstr.4070）。

图4.两项TOPAZ-1研究分析结果对比

复旦大学附属中山医院刘天舒教授团队主导的特瑞普利单抗（PD-1单抗）+吉西他滨和S-1（替吉奥；替加氟：吉美嘧啶：奥替拉西钾=1：0.4：1）（GS）一线治疗晚期胆道癌的研究数据略显中规中矩：入组50例患者，ORR为30.6%，OS为15个月，PFS为7个月，未达至主要终点（Abstr.4081）。
浙江省肿瘤医院应杰儿教授团队主导的信迪利单抗(PD-1单抗)+安罗替尼（抗血管生成药物）+GC vs.GC(标准化疗)一线治疗晚期胆管癌患者疗效的随机对照研究显示：试验组ORR达到37.5%，反观对照组ORR为26.7%，差异并不显著（Abstr.4100），PD-1单抗联合抗血管生成及化疗的有效性有待进一步探索。

在晚期胆管癌中开展双免联合研究尤为困难。IMMUNOBIL GERCOR D18-1 PRODIGE-57便做了艰难的尝试：在铂类化疗(CTx)失败后的晚期胆道癌患者中进行度伐利尤单抗(D,PD-1单抗) +tremelimumab (T，CTLA-4单抗)的双免二线治疗。研究开始时，患者接受D（1500mg，Q4W）加T（75 mg，Q4W）（A组）或D加T联合白蛋白型紫杉醇（每周）（B 组），而后由于毒性较大，B组关闭，仅观察A组数据。然而A组患者ORR为9.7%的数据不尽如人意。研究者再次修改了A组用药剂量（T改为第一周期300mg）,预计评估100例患者，等待后续结果。

胆管癌领域的免疫治疗结果成绩菲薄，反观化疗领域则更为乐观。

新辅助/辅助化疗

胆管癌新辅助治疗寥寥无几，因此NEO-GAP研究格外引人注目。这项研究来自MD安德森癌症中心，是一项探究吉西他滨+顺铂+白蛋白型紫杉醇新辅助治疗可切除、高复发风险、肝内胆管癌的II期、单臂、前瞻性研究。该研究预计50%入组患者完成新辅助+手术切除治疗，实际超过70%（77%，23名）患者接受了手术切除，达至主要终点，证实术前使用新辅助化疗方案可行且安全（Abstr.4097)。后续进一步结果值得期待。

令人期待已久的STAMP研究关注的是术后辅助化疗。以往标准辅助化疗方案为卡培他滨（CAP），而吉西他滨+顺铂（GC）则是晚期胆管癌一线治疗标准方案。STAMP研究探究了GC vs.CAP辅助治疗切除淋巴结阳性胆管癌的疗效和安全性;入组条件更为纯粹，为肝外胆管癌（包括肝门胆管癌、远端胆管癌）患者，排除肝内胆管癌患者。然而结果显示，DFS、OS均无差异，这一阴性结果或许会打消研究者使用GC术后治疗方案的念头。

纵观胆管癌治疗的三大领域，靶向治疗最具前途。2022ASCO年会上公布的胆管癌领域最新研究内容虽不多，但目前看来，这些内容已部分并将继续改写现有指南规范。

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri