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以毒攻毒，溶瘤病毒在肺癌中的研究进程

2022年10月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫疗法在肺癌的治疗中取得了前所未有的疗效。溶瘤病毒疗法(OV)是另一种具有广泛抗癌活性的癌症免疫疗法，利用病毒攻击癌细胞，选择性杀死肿瘤细胞的同时诱导全身抗肿瘤免疫反应。OV在肺癌领域具有广阔的应用前景，但要成为肺癌的标准治疗方法还有很长的路要走。本文主要介绍了肺癌溶瘤病毒治疗的最新进展，旨在为肺癌的溶瘤病毒疗法提供新的见解。

溶瘤病毒如何在肺癌中发挥作用

OV指天然或经过基因重组的病毒，选择性地感染癌细胞，通过病毒自身的复制杀死并裂解癌细胞，释放出的病毒继续侵入癌细胞发挥作用。癌细胞裂解后释放的肿瘤抗原便能够引起免疫应答反应，引导免疫系统对其他癌细胞甚至远端病灶展开攻击。此外，对一些溶瘤病毒进行工程化改造，使其表达相关治疗基因或在功能上改变肿瘤相关的内皮细胞，可以进一步提高T细胞等免疫细胞在肿瘤中的募集。
目前开发用于肿瘤治疗的溶瘤病毒类药物已有数十种，主要分为两类：一类是经过基因重组只能在肿瘤细胞内进行增殖的病毒，包括腺病毒（AdV）、单纯疱疹病毒(HSV)、牛痘病毒(VV)，另一类是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，如呼肠孤病毒(RV)、新城疫病毒(NDV)等。
Enadenotucirev（也称ColoAd1）是一种肿瘤选择性嵌合腺病毒,一项静脉注射溶瘤病毒（enadenotucirev）以治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的可行性和安全性的I期临床研究发现，静脉溶瘤病毒治疗的不良反应总体可接受，但在给药后出现CD8+T细胞活化增加为表现的促炎反应。使用溶瘤腺病毒或牛痘病毒感染的重编程体细胞衍生肿瘤细胞疫苗（VIReST）在高危人群中进行疫苗接种，可预防肿瘤进展并启动长期抗肿瘤免疫反应监测，用于治疗和预防肺癌。OV治疗肺癌的临床试验不断涌现。

表1肺癌相关溶瘤病毒的临床试验

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溶瘤病毒在肺癌中的探索

作为单一疗法，OV的疗效有限，与其他治疗手段的联合是目前探索的主要方向。

OV联合标准治疗

一项关于OV联合治疗的荟萃分析显示，与单独的常规治疗相比，OV联合治疗提高了肺癌患者的客观缓解率（ORR）。放疗是NSCLC经典的治疗手段，放疗能增强病毒的溶瘤作用，病毒也能提高细胞放疗的敏感性，因此OV联合放疗具有协同作用，可增强抗肿瘤作用。此外，化疗药物联合OV表现出更强的细胞毒性和溶瘤作用，如表2所示。

表2 化疗联合OV相关临床试验

OV联合免疫治疗

通过干扰癌症介导的免疫抑制，ICIs已成为包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的标准治疗方法。然而，还有一大部分患者对基于ICI的免疫疗法反应不佳，而OV是众多有希望的免疫调节疗法之一。病毒是众所周知的免疫增敏剂，可通过促炎反应重塑肿瘤微环境从而克服PD(L)-1单抗治疗的耐药性，提高ICIs的反应率，从而改善免疫疗效。因此，OV与ICI的联合具有良好的应用前景。
针对肺癌，表达免疫共刺激因子OX40配体（OX40L）的溶瘤腺病毒Delta-24-RGDOX结合ICIs表现出优异的抗肿瘤疗效，促进肿瘤抗原特异性CD8+T淋巴细胞增殖和活化，从而增强抗肿瘤免疫反应。低致病性流感病毒(IAV)感染联合ICI可以诱导NSCLC中肺泡巨噬细胞极化增加以及细胞毒性T淋巴细胞肺浸润增加，表明IAV联合ICI具有协同抗肿瘤作用和免疫调节功效。此外，溶瘤痘苗病毒（OVV）联合PD-1或TIM-3抑制剂的三联疗法被证明对难治性肺癌更有效。

ICI武装溶瘤病毒

溶瘤病毒还能够通过基因改造，作为载体插入治疗性基因，发挥多种途径协同作用杀伤肿瘤细胞，可以有效避免目前单一靶点抗癌药物普遍存在的耐药性问题。新型重组溶瘤病毒通过往病毒基因组中添加免疫检查点抑制剂（如CTLA4、PD-1、TIGIT、TIM-3、BTLA和CD160）的基因序列，并在感染的肿瘤细胞中表达出来，从而恢复被抑制的T细胞功能，减少CD8+T细胞耗竭。重组溶瘤痘苗病毒VV-scFv-TIGIT通过靶向新型免疫检查点分子TIGIT的单链抗体（scFv）武装溶瘤痘苗病毒，瘤内或腹腔内注射可以重塑肿瘤局部免疫微环境，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，其与PD-1或LAG-3抗体联合应用显示出良好的协同效果，为肿瘤免疫治疗提供了一种有益的治疗策略。

OV联合其他疗法

除了联合ICIs，OV与其他疗法的结合也逐渐引起人们的关注。免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是实体瘤过继细胞疗法治疗的巨大阻碍。工程化腺病毒溶瘤免疫疗法通过感染肿瘤细胞以及周围基质来破坏TME，从而改善肿瘤定向嵌合抗原受体CAR-T细胞功能。由于CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中疗效有限，溶瘤病毒的特性可能为细胞疗法疗效的发挥提供有力条件，因此这种联合疗法治疗实体瘤值得进一步研究。
另有研究表明，PM21-NK细胞可以更有效地杀死P/V病毒感染的肺癌细胞。麻疹减毒埃德蒙斯顿菌株(MV-Edm)联合NF-κB信号通路抑制剂pS1145增强其溶瘤作用并促进人肺癌细胞A549和H1299的凋亡。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)武装的溶瘤腺病毒ZD55-TRAIL表现出增强细胞毒性并通过线粒体途径诱导A549球体细胞凋亡，表明基因武装的溶瘤腺病毒是一种潜在的肺癌治疗方法。

结论

直到今天，我们无法消灭所有的肿瘤细胞，这已成为一个不争的事实。OV是治疗癌症的具有吸引力的现代实验技术之一。目前，全球共有四款溶瘤病毒产品获批，分别为Rigvir，H101(安柯瑞)，T-VEC和teserpaturev/G47∆，但在肺癌中溶瘤病毒仍处于在研阶段。因此，需要我们不懈努力地继续开发治疗肺癌的新型溶瘤病毒,深化基础研究,探索与现有疗法协同的溶瘤联合方案。相信随着未来研究的进展，会有更多的肿瘤患者从溶瘤病毒类药物治疗中获益。

参考文献

Li Z, Feiyue Z, Gaofeng L, et al. Lung cancer and oncolytic virotherapy——enemy's enemy[J]. Translational Oncology, 2023, 27: 101563.

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏

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