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dMMR降结肠癌肝转移原发灶穿孔后免疫治疗病例

2023年05月05日

整理：肿瘤资讯

来源：浙江大学医学院附属第一医院

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该案例来源：浙江大学医学院附属第一医院

导读

疾病简介：

晚期结直肠癌是高发病率高病死率肿瘤，在国内发病率排名前三，晚期结直肠癌中错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）的患者比例约为5%，dMMR/MSI-H患者往往原发灶巨大，手术切除困难，且对传统全身系统化疗不敏感，KEYNOTE-177研究提示免疫治疗可作为这类人群的标准一线治疗方案。

治疗简介：

该例患者在治疗过程中出现原发灶穿孔，经历肠造瘘，原发灶姑息手术切除多次手术治疗，在持续免疫治疗下疾病得到了良好的控制。

病例简介：

dMMR晚期结肠癌免疫治疗后获得手术机会。

病史简介

病史摘要：

患者，女，33岁；
初诊时间：2022年3月；
主诉：左下腹部隐痛不适半月余，确诊结肠癌伴肝转移2天；
外院腹部CT提示左半结肠占位，结肠癌考虑；肠镜：结肠癌伴狭窄考虑；肠镜病理：低分化腺癌，伴可疑脉管癌栓形成；
个人史、家族史：无特殊；
查体：左下腹轻压痛，无反跳痛；
辅助检查：2022-3外院增强CT。

初诊印象（initial impression）：

患者为青年女性，确诊降结肠低分化腺癌伴同时性肝转移，原发灶初始不可切除，转移灶初始可切除，病理结果MMR及HER2情况未知，需要进一步病理会诊，临床分期cT4N+M1，治疗目标为全身系统治疗后争取转化可能，拟全身系统化疗，同步联系病理白片的借取及会诊。

完善检查

实验室检查：CEA：3.6； CA199：3586；
影像学检查：基线检查外院已完成，未重复检；
病理检查：拟借取外院肠镜病理，进一步免疫组化及基因检测。

诊断

降结肠癌伴同时性肝转移，cT4N+M1

2022-4行XELOX全身治疗1周期，2022-5 MMR免疫组化回报：MSH2+ MSH6+ MLH1- PMS2- HER2 2+，与患者及家属商议后，暂不考虑免疫治疗，2022-5 行第2周期XELOX全身系统化疗。
2022-5-20 患者出现腹部疼痛及发热症状收住院
查体：腹软，降结肠病灶周围轻压痛，无反跳痛，体温38-38.5；
化验：白细胞10.7；中性粒细胞比例 79.5%；白蛋白 41.5；CEA 4.6; CA199 6107，CRP 86。
2022-5-23 腹部CT：降结肠癌考虑，侵犯邻近肠管、左肾、脾脏及腹膜，肝脏多发转移。

第一次MDT讨论及治疗决策

成员：

肿瘤内科方维佳教授；结直肠外科程小飞教授；放射科贺文广教授。

意见：

a) 放射科：脾曲结肠癌，目前肿瘤最大径约10.5cm，侵犯左肾筋膜剂侧锥筋膜、左肾、左侧腹壁、邻近小肠、脾下缘包裹性积液，提示局部肠壁穿孔、脓肿形成，近端小肠不全梗阻，肝脏S6/S7两枚转移瘤，最大径分别7.3cm、6.2cm，S7病灶紧贴并推移肝右静脉，门静脉及肝静脉无栓子；

b) 结直肠外科：我院腹部CT提示肿瘤穿孔包裹可能，建议禁食、生长抑素、营养支持，如感染加重可行肠造口，或原发灶手术，手术创伤极大，预后不佳，需与家属沟通；

c) 肿瘤内科：患者脾区结肠癌伴同时性肝转移，近期出现穿孔，目前无腹膜炎表现，结直肠外科暂不考虑手术干预，继续保守治疗，予尽早免疫治疗。

治疗决策：

2022-5肠穿孔保守治疗，并予帕博利珠单抗治疗；
2022-5-25 患者发热加重，体温最高39.3℃；
2022-5-25化验：白细胞 19.9，CRP 497，PCT 3.63——沟通肠造口，抗生素抗感染；
2022-5-26化验：白细胞 25.5，CRP 385，白蛋白 28.9；
2022-5-26行小肠造口及盆底引流，术中可见肿块位于降结肠脾曲，浆膜挛缩，大网膜将肿块包裹，与左侧腹壁粘连致密，无法分离，腹腔内见脓苔，以肝缘为著，盆腔见脓性积液，选取距回盲部20cm处回肠脱出行造口；
2022-5-27化验：白细胞 19.7，白蛋白 19；
感染科会诊，抗生素升级，持续保守治疗；
2022-5-29 患者出现呼吸困难，未吸氧指氧88%；
胸部CT：两肺散在渗出，两侧胸腔积液伴两肺部分萎缩，胸壁皮下水肿，予积极补充。

双侧胸水

2022-6-7因腹腔疼痛，发热持续不缓解，CT提示后腹膜大量脓液形成，行B超引导下腹腔脓肿穿刺引流术。

穿刺引流前（左）穿刺引流后（右）

第二次MDT讨论及治疗决策

放射科：治疗后，肿瘤疾病稳定（SD），继发穿孔伴周围转移及脓肿形成；
直肠外科：目前仍有局部感染积液，加强局部引流，如仍有腹痛发热等腹膜炎体征，可手术探查
2022-6-18     CA199 1632；
2022-6-19     行第2次帕博利珠单抗治疗；
2022-6-25     发热腹痛症状开始反复，体温最高39.4，CRP 248；
腹部CT：降结肠癌穿孔，局部积气较前增多，小肠梗阻好转。

治疗决策：
2022-6-25 行急诊手术
术中：腹腔内可见少许淡黄色水样渗出，左肾前腹膜后间隙内大量脓液蓄积，降结肠肿块，周围组织水肿，肿块处肠管后壁穿孔约1.0cm×0.8cm大小；
术后病理：（降结肠）溃疡型低分化腺癌伴大部分坏死（TRG2分），肿瘤大小8.5cm×6.5cm×5.5cm，浸润浆膜下，无脉管癌栓，无神经侵犯，肠周淋巴结1/12见癌转移，另见癌结节1枚，穿孔处可见大量炎细胞及纤维渗出及小灶肿瘤细胞浸润；
ypT4N1aM0，MSH2+,MSH6+,MLH1-,PMS2-
2022-6-30 CA199 112.8。

后续治疗

2022-7至2022-10行第3~8周期帕博利珠单抗治疗：

病例小结

诊疗时间轴：

MDT团队小结：

降结肠癌伴同时性肝转移cT4N+M1，一线化疗后疾病快速进展穿孔，保守治疗的基础上联用免疫治疗，期间行小肠造瘘改善腹腔感染及营养问题，原发灶肿瘤退缩后穿孔持续增大，腹腔感染症状反复，行原发灶手术切除，后续继续免疫治疗，拟体重及营养状态改善后择期行肝脏病灶手术切除。

MDT团队点评：

在结肠直肠癌中，免疫检查点抑制剂相继获批用于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）人群，然而绝大部分患者为微卫星稳定（MSS）型，从目前获批的免疫治疗中获益极其有限。对于晚期结直肠癌患者，尽管dMMR/MSI-H的人群占比仅有4%~5%，我们仍需要尽可能早的分辨出这一部分人群，及时给予免疫治疗。除免疫单药之外，今年ASCO大会公布了双免联合治疗的数据。CheckMate 142研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR mCRC患者显示出了疗效。另一项NIPICOL研究是双免组合持续一年用于MSI-H/dMMR mCRC患者的后线治疗，3年无进展生存（PFS）率及总生存（OS）率均超过70%，显示出持久的抗肿瘤活性。以上结果均支持，MSI-H型mCRC一定需要给一次免疫治疗的机会。

专家点评

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浙一团队提供了一个结肠癌伴同时性肝转移（潜在可切除）的病例，在基因检测未回报前，给予一线化疗，患者病情快速进展，出现了肠穿孔、腹腔感染等危急的情况，在多次MDT的基础上，给予对症支持治疗的同时，结合基因检测结果，及时使用帕博利珠单抗免疫治疗后，肿瘤控制，一般情况明显改善，使患者获得了NED的机会。
该案例进一步显示：与pMMR患者相比，存在错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者，对常规化疗和靶向治疗效果不佳，这类患者是免疫治疗的优势人群。KEYNOTE-177研究证实，帕博利珠单抗一线治疗dMMR/MSI-H转移性CRC患者的疗效和安全性明显优于既往标准治疗。Checkmate 8HW、COMMIT等正在进行中的临床研究也在探索，在PD-1抑制剂的基础上，加上CTLA-4抑制剂或者联合靶向及化疗，能否进一步提高疗效，期待相关研究结果的公布，给dMMR转移性结直肠癌患者提供更优的治疗选择。

点评专家：福建医科大学附属协和医院林小燕教授

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