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病例分享:李峻岭教授点评

2022年11月03日

高级别肺神经内分泌癌（HGNEN）包括大细胞神经内分泌癌和小细胞癌，大约占肺癌发病人群的20%-30%，因其较差的分化程度和更高级别的神经内分泌分化特点，往往提示着更短的生存和更差的预后。¹

这类肿瘤对放疗和化疗较敏感，但大部分患者易出现耐药从而导致疾病复发。²

由于缺乏明确的药物作用靶点，靶向药疗效不佳；这使得多年来HGNEN的治疗缺乏特效药物，而成为临床难点。³

鉴于SCLC众多的治疗需求，新型抗癌药芦比替定于2018年获FDA认定孤儿药资格。2020年6月芦比替定获FDA批准用于接受铂类药物化疗后出现疾病进展的转移性SCLC成人患者；随后被NCCN指南和ESMO指南推荐，用于复发SCLC治疗。

芦比替定的问世为患者带来了新的曙光。芦比替定通过抑制转录激活和诱导免疫抑制细胞凋亡的双重作用机制，实现对肿瘤的治疗。它不仅可以选择性地抑制多种肿瘤所依赖的致癌基因转录过程，还能抑制肿瘤相关巨噬细胞的转录过程，以及下调对肿瘤生长至关重要的细胞因子的产生。⁴

2022年，绿叶集团将芦比替定引进海南博鳌乐成先行区，让中国患者可以在指定医院接受治疗，为中国患者带来了新的生机。

芦比替定的疗效，真的像文章里报道的那么好吗？有什么服药风险呢？让我们来看一看已接受治疗患者的亲身经历吧。

王先生（化名）今年55岁，1年前，他被确诊右肺大细胞神经内分泌癌Ⅳ期，伴有左肺、肝脏、腹膜以及多处骨转移。

患者基本情况：

诊断右肺大细胞神经内分泌癌1年余，多程治疗后，3周期化疗后。
患者以乏力为首发症状。
超声造影：肝脏增大，肝脏弥漫多发实性结节，结合超声造影检查，考虑恶性病变可能大。
上腹部核磁：肝脏多发占位，转移可能，双肺占位。
胸部CT平扫：右肺门占位，建议增强检查；纵隔内多发肿大淋巴结。
PET-CT：考虑右肺中下叶癌，伴肺内、纵隔淋巴结、肝脏、腹膜及骨转移。
病理诊断：（右肺中叶）穿刺：高级别神经内分泌癌，形态符合大细胞神经内分泌癌。免疫组化：AE1/AE3（+），CD56(+),CgA(+),Syn（+)，CD117(2+),TTF-1(+),Vim（-），CK5/6（-），P40（-），P63（-），BRAF(-),PD-L1(SP263，CPS=5，TPS﹤1%），PD-L1-Neg（-），Ki67（90%）。

较于传统的放化疗手段，高级别肺神经内分泌癌在今天已经有较多的治疗方案可以选择，因此，王先生确诊后便接受了化疗联合免疫治疗。最初的治疗效果明显，两个周期后复查结果显示部分缓解。然而在治疗3周期后，肿瘤又开始进展了。调整方案后，王先生又接受了6周期的化疗免疫联合治疗，经历了血小板下降、免疫性肺炎等不良反应，肿瘤却依然没有得到控制，反而持续进展。后续的治疗都无法遏制肿瘤，王先生的脑部出现了转移灶，肝脏等部位原有的转移灶也在不断进展。现有的多种方案都失败了，王先生真的没有希望了吗？

万分危急中，王先生得知，一种新型的特效药芦比替定，对小细胞肺癌等高级别肺神经内分泌癌有较好的疗效，现在可以在海南博鳌乐城先行区的指定医院购得。

芦比替定是近30年来首个能有效改善小细胞肺癌患者生存的二线新型化疗药物。在II期B-005临床试验中，芦比替定单药治疗复发性小细胞肺癌患者，其中有35.2%的患者部分缓解或消失。⁵而在ASCO 2022的报道中，芦比替定中国人群的有效性更是优于外国人群，ORR可达45.5%，PFS达6.6个月。6

王先生在医生指导下启动了芦比替定治疗。治疗1周期后，王先生自我感觉身体状况有所改善，经医生评估病情稳定。在后续治疗中，右肺肿瘤、肺门淋巴结和肝脏转移灶都较之前明显缩小。芦比替定为原本以为疾不可为、几乎面临绝境的王先生带来了生的希望！芦比替定带来疗效的同时，也产生了一些副作用。虽然在第一周期预防性升白治疗，但还是出现了III°粒细胞下降，III°血小板下降。不过，与明显的治疗获益相比，这些副作用并没有影响王先生继续治疗的信心。

有研究显示，芦比替定单药治疗复发/难治性SCLC与其他目前标准方案相比，具有更好的OS获益，更高的ORR⁷。芦比替定未来有望成为SCLC二线治疗的首选方案⁸。对于疗效明确、能够耐受的患者，应坚持接受治疗。经过专家组的评估，王先生将继续接受芦比替定的治疗。我们相信，随着芦比替定的引进，越来越多的肺癌患者，终将拨云见日，获得新的希望！

专家点评

李峻岭

主任医师、医学博士、教授

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 内科

北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
国际肺癌研究会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事恶性肿瘤的内科治疗，擅长肺癌的化疗、靶向及免疫治疗

同属于高级别肺神经内分泌癌的大细胞神经内分泌癌和小细胞癌，均存在治疗相对困难、恶性程度高、治疗手段少、转移速度快、预后较差、复发风险高等特点，患者确诊时多为晚期，尽管其对于初始治疗敏感，但大多数患者会在初始治疗后出现复发及耐药，约75%的局部晚期患者和超90%的转移性患者在治疗2年内复发。
芦比替定作为一种选择性的致癌基因转录抑制剂，从现有的临床研究来看，无论是在短期获益还是长期生存方面，较既往的传统化疗方案均得到了显著改善，且安全性更佳。
该病例经历了三次化疗免疫联合治疗、肿瘤复发、进展后，采取芦比替定联合免疫治疗的方案，获得较好的疗效和耐受性，为临床选择用药方案提供了有效的借鉴，也增加了医生和患者的信心。
希望在不久的将来，我们能看到芦比替定在临床的更多应用案例，不断累积真实世界数据，不断帮助临床完善治疗思路，为患者争取最大的生机和更好的生活质量。

参考文献

1. Borczuk AC. Pulmonary Neuroendocrine Tumors. Surg Pathol Clin. 2020 Mar;13(1):35-55. doi: 10. 1016/j.path.2019.10.002.

2. Rudin CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 14;7(1):3.

3. Kahnert, et al. Clin Lung Cancer 2016; Arcaro. Crit Rev Onc Hematol 2015;

4. E. Calvo, et. Al. Annals of Oncology. 2017;28: 2559-2566

5. Trigo J, et al. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):645-654.

6. Ying Cheng, et al. ASCO 2022. ePoster 8580.

7. 2022 ASCO Abstract e20619

8. 2022 WCLC EP 2014

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