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肺凡e刻 | 王洁教授：SHIELD-1研究数据再更新， TPX-0022为MET变异晚期实体瘤患者带来新机遇

2022年11月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

TPX-0022（Elzovantinib）是一款靶向MET、SRC和CSF1R的新型酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。MET基因变异类型多样，包括14号外显子跳跃突变、扩增、融合、点突变和过表达，存在于多种不同的肿瘤中。I期SHIELD-1研究(NCT03993873)旨在评估TPX-0022在携带MET变异的晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和初步活性，早期分析显示TPX-0022具有良好的耐受性和临床活性。在刚刚结束的2022年第34届EORTC-NCI-AACR分子靶向与肿瘤治疗国际会议上，报道了SHIELD-1研究的最新数据，本期特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院王洁教授对此次更新数据进行解读。

王洁教授

中国医学科学院肿瘤医院内科主任

主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师

2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

国家“杰出青年”基金获得者

教育部创新团队带头人

第七届中国青年女科学家奖获得者

入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员

中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京医学会肿瘤分会副主任委员

北京慢性病防治与健康教育研究会副会长

研究方法

SHIELD-1研究纳入携带MET基因变异的晚期实体瘤成人患者，采用3+3剂量递增设计，给予TPX-0022口服治疗，连续28天为一个周期。初步RP2D定为40mg QD至BID滴定剂量，该剂量下的扩展队列正在入组患者，如图1所示。

研究主要目标为评估TPX-0022的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和RP2D，肿瘤应答评估采用实体瘤疗效评价标准RECIST v1.1。

图1. I期SHIELD-1研究方案设计

研究结果

患者基线

截至2022年8月16日，剂量递增阶段8个剂量水平和6个扩展队列共入组了83例患者，包括41例NSCLC患者、18例GC/GEJ患者、5例结直肠癌患者和19例MET变异的其他癌症患者（图2）。71.1%的患者ECOG PS评分为1，中位年龄为63（32-84）岁，中位既往治疗数为2（范围0-7，表1）。在70例疗效可评价患者中，53例既往未接受过MET治疗，17例接受过MET治疗。

图2. 受试者分布

表1. 人口统计学和基线特征

药代动力学

稳态药代动力学模拟表明，40 mg QD剂量是最小有效剂量，76.7%的患者预测的稳态谷浓度(Ctrough,ss)超过最小有效浓度(MEC)。为了最大化疗效并达到快速、显著和持久的缓解，预期40 mg BID剂量下，98.9%的患者Ctrough,ss将超过MEC。

图3. 药代动力学和初步RP2D

安全性

最常见的TEAE为头晕（表2），在初步RP2D (40 mg QD→40 mg BID) 剂量下，头晕发生率为51.3%，未报告≥4级的头晕；
因TEAE导致的剂量降低和停药率分别为48.2%和6.0%；
在120 mg QD剂量下观察到2例剂量限制性毒性（DLT；3级眩晕、2级头晕），在60 mg QD→60 mg BID剂量下观察到1例DLT（2级头晕）；
在19例患者（22.9%）中观察到所有级别水肿（无≥3级事件）
未发生治疗相关≥3级的ALT/AST升高；
未发生任何级别的治疗相关间质性肺病（ILD），观察到1例不相关的3级肺炎。

表2. 初步安全性数据

疗效

1）MET初治患者

在34例MET初治、疗效可评价的NSCLC或GC/GEJ患者中，91%的患者既往接受过化疗/免疫治疗：

共12例患者达到PR（7例MET扩增，3例METex14跳突，2例MET突变），其中8例还在接受治疗。缓解持续时间 (DOR) 范围为1.8 +至22.8+个月
在初步RP2D及以下剂量，NSCLC和GC/GEJ患者的ORR分别为38%和31%
NSCLC和GC/GEJ患者的治疗持续时间范围分别为0.6至20.5+个月和1.0至27.4+个月

在其他MET初治的肿瘤患者中，1例MET扩增的胆管癌患者在40 mg QD→40 mg BID剂量下达到CR；另一例MET扩增的结直肠癌患者在120 mg QD下达到PR

表3. 研究者评价的初步疗效

表4. MET初治NSCLC和GC/GEJ 患者疗效（n=34）

图4. MET初治NSCLC和GC/GEJ 患者疗效（n=34）

图5. MET初治NSCLC和GC/GEJ 患者治疗持续时间（n=34）

2）MET经治患者

在17例MET经治的疗效可评价患者中（15例NSCLC、1例肝癌和1例胰腺癌），35%的患者既往接受过至少5线治疗，ORR为12%：

在15例NSCLC患者中，1例METex14跳突患者（既往接受过3线治疗，包括MET TKI卡马替尼）在40 mg QD→40 mg BID剂量下达到PR，DOR为3.7个月，8例患者达到SD，CBR为60%
1例MET扩增的胰腺癌患者（既往接受过5线治疗，包括MET TKI克唑替尼）在60 mg QD→60 mg BID剂量下达到PR，DOR为3.6个月

研究结论

TPX-0022总体耐受性良好，不良反应主要为低级别头晕，无高级别水肿，PK特征良好。在MET初治的NSCLC和CG/GEJ患者中显示出有效的抗肿瘤活性，而对MET经治患者活性有限。进一步确定RP2D为40 mg QD→40 mg BID，此剂量的扩展队列研究正在开展，并计划继续进行全球多队列的II期试验。

专家点评

MET基因变异是肿瘤明确的致癌驱动因素，其变异类型十分多样，包括METex14跳跃突变、扩增、过表达、点突变以及融合突变等，且在多个癌种中均存在。在非小细胞肺癌中，MET既可作为原发驱动基因，也可以继发出现，原发的METex14跳突和MET扩增总体发生率不高，属于罕见变异类型，但继发的MET扩增较为常见，是导致EGFR TKI耐药的主要机制。因此，MET基因目前已成为继EGFR和ALK之外的另一重要治疗靶点。

Elzovantinib（TPX-0022）是一款口服的新型MET/SRC/CSF1R多靶点TKI，从机制上能够更强效地阻断MET信号通路，发挥抗肿瘤作用。在之前公布的I期SHIELD-1研究初步结果中，TPX-0022表现出了良好的安全性和临床活性，本次数据更新增加了60 mg QD→60 mg BID剂量组及扩展队列人群数据的评估，NSCLC和GC/GEJ患者分别增加至41例和18例。安全性方面，TPX-0022仍然显示了其较低的TEAE发生率，且严重程度普遍较轻，患者耐受性良好，进一步明确RP2D剂量。疗效方面，最新数据显示，对于MET初治的NSCLC患者，ORR可以达到38%，CBR达69%，最长缓解持续时间达22个月以上。而在MET初治的GC/GEJ患者中，ORR为33%，CBR也可达到72%。此外，还有一例MET扩增的胆管癌患者达到了完全缓解。总体而言， TPX-0022对于MET变异实体瘤治疗具有良好的有效性和安全性，是一款很有潜力的药物。目前，SHIELD-1研究的I期扩展队列还在开展，II期研究也即将启动，基于TPX-0022优异的初期数据，我们期待II期研究能够带来更多积极结果，为MET变异的实体瘤患者带来更多治疗选择和生存获益。

参考文献

David S. Hong, et al. 2022 EORTC-NCI-AACR. Abstract #PB081

ZMCNNP20221030001
Expire Date 2023/10/30

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

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