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【精彩回顾】王颖轶：新辅助免疫治疗：IMpower 010研究和Keynote091研究探微

2022年10月25日

来源：肿瘤资讯

肺癌常年位居我国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中最常见的类型为非小细胞肺癌（NSCLC），系统检测、个体化、精准化是NSCLC患者围手术期治疗干预的前提。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】。为方便各位老师随时温故知新，【肿瘤资讯】特此整理各期精粹，本期主题为“从辅助治疗向新辅助治疗的跨越：以NSCLC治疗为视角”。

王颖轶

教授硕士生导师

北京协和医院肿瘤内科副主任医师
北京肿瘤病理精准诊断研究会青年精准诊疗分会副主任委员秘书长
CSCO青年专家委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员会委员
中国医疗促进会神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会临床研究专委会常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌、罕见病的发病机制和基因图谱建立、靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访

术后辅助治疗对清除肿瘤残余病灶（MRD）有重要作用。对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，术后辅助靶向治疗可显著延迟患者的复发时间，对改善患者生存预后有重要意义；然而，对于EGFR突变阴性人群，采用传统的辅助化疗模式生存率提高有限，副作用大。近年来，免疫治疗作为肺癌最热门的研究领域之一，已经从晚期肺癌一线治疗扩展到围术期肺癌治疗，目前关于肺癌术后新辅助免疫治疗的研究如火如荼。

新辅助免疫治疗研究概况

过去几年开展了过许多单药免疫治疗临床试验，比较有代表性的如ANVIL、BR3.1、MERMAID-2，CANOPY-A等研究，聚焦nivolumab、durvalumab、canakinumab等药物，对照组都是安危剂或观察治疗。入组患者分期均按AJCC/UICC第7或第8版TNM分期的ⅠB~ⅢA期，当然还有一部分是MRD阳性患者。样本量为300~1500例的大样本。剂量是常规剂量，用药周期是一年。主要终点是DFS、OS；有的参照PD-L1表达量确定，有的没有参照。

还有的研究，采用辅助免疫序贯化疗，即化疗之后用免疫治疗，如IMpower 010研究；或者同时使用化疗和免疫，如durvalumab+化疗的MERMAID-1研究以及pembrolizumab+化疗的ACCIO研究。入组患者的分期有的是参照MRD阳性，有的是一个ⅠB~ⅢA期。MERMAID-1和MERMAID-1研究入组患者均要求MRD阳性，观察终点主要是DFS。

IMpower 010研究

IMpower 010研究是化疗后序贯免疫治疗较为经典的试验，是首个FDA、NMPA获批的辅助免疫治疗适应症的研究。入组了完全切除的ⅠB期（≥4 cm）~ⅢA期NSCLC（AJCC第7版）且ECOG PS为0/1的患者。入组前4~12周进行完全切除。患者（n=1280）接受最多4个周期的含顺铂化疗，之后1005例患者按1:1的比例随机接受PD-L1抑制剂atezolizumab 1200 mg q3W（16个周期或直至疾病复发或出现不可接受的毒性）或最佳支持治疗（BSC）。在PD-L1 TC≥1%（SP263）Ⅱ~ⅢA期人群、所有随机化Ⅱ~ⅢA期人群和ITT人群（ⅠB~ⅢA期）中分层检验了主要终点研究者评估的DFS。

在辅助含铂化疗的基础上，与BSC相比，atezolizumab辅助治疗显著提高DFS获益：①PD-L1 TC≥1% Ⅱ~ⅢA期人群（HR=0.66，95%CI 0.50~0.88）②所有随机化Ⅱ~ⅢA期人群（HR= 0.79，95%CI 0.64~0.96）。③ITT人群（ⅠB~ⅢA期NSCLC）未超过DFS的显著性边界，后续检验将在该人群的最终DFS分析继续进行。（数据截至2021年1月21日）

在该研究预先计划的中期DFS分析中，全球人群和亚洲人群的OS结果均不成熟。（编者注：WCLC 2022大会公布了IMpower 010研究进展，即随访时间增加 13 个月的 OS 数据。截至2022年4月18日，在PD-L1≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中，atezolizumab组较BSC组的OS更具获益趋势，HR=0.71，5年OS率达到76.8%。特别在PD-L1≥50%患者中，atezolizumab组获益更为突出，3年及5年OS率分别达到约90%、85%。安全性方面，自DFS中期分析2021年1月21日至首次OS数据分析2022年4月18日，经13个月的生存随访后，atezolizumab辅助治疗总体耐受性仍良好，未发现新的安全性信号。）

Keynote091研究

Keynote091研究即关于pembrolizumab用于ⅠB期（T≥4cm）~ⅢA期（AJCC/UICC第7版）NSCLC患者术后辅助免疫治疗的初步结果，也很重要。该研究与IMpower 010研究的患者入组条件相同，但是有几点区别：①不是所有患者都完成了辅助化疗，完成率约为86%；②主要终点为双终点：全人群DFS和TPS＞50%人群DFS。分层因素为疾病分期、地区、PD-L1 TPS表达；研究人员预期辅助化疗的患者会有更好的疗效，所以在分层因素中还纳入了是否完成辅助化疗这一因素。患者基线情况包括入组患者大部分是Ⅱ~Ⅲ期；存在少量EGFR突变、ALK转位等情况；接收辅助化疗的患者约为86%，未接收辅助化疗的患者两组都为14%；PD-L1表达状态，按阴性、弱阳性和强阳性来区分。

Keynote091研究中期分期显示，对比安慰剂组，全人群中（无论PD-L1表达如何）pembrolizumab显著改善DFS（53.6 vs 42.0 个月；HR=0.76；P=0.0014）；然而，在PD-L1 TC≥50%的人群中，pembrolizumab无法改善DFS（HR=0.82，P=0.14），两组的生存曲线在18个月时出现交叉。具体原因不得而知，或许是由于统计数据尚不成熟，有待进一步分析。

责任编辑：车芸华
排版编辑：樊雅琦

2022年10月30日

田江芳

四川大学华西医院 | 肿瘤内科

这两个研究辅助治疗吧，为什么会有新辅助？

2022年10月28日

杨春梅

东营市人民医院 | 肿瘤内科

“从辅助治疗向新辅助治疗的跨越：以NSCLC治疗为视角”

2022年10月28日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

IMpower 010研究是化疗后序贯免疫治疗较为经典的试验，是首个FDA、NMPA获批的辅助免疫治疗适应症的研究。