进展期胃癌围手术期综合治疗可使肿瘤降期、提高R0切除率和改善整体生存，但是目前胃癌围手术期治疗模式在全球没有统一标准，东西方存在差异。对于IVA期胃癌，国内指南推荐进行多学科诊疗（MDT）讨论，制定个体化的围手术期治疗策略。重庆大学附属肿瘤医院孙浩教授和闫孟华教授分享1例HER2 IHC3+胃癌转化治疗病例。患者为老年男性，局部病期晚（IVA期），心肺基础疾病复杂。患者接受SOX新辅助化疗后梗阻症状减轻，但肿大淋巴结退缩不明显，局部病情部分缓解，存在潜在手术机会。经MDT讨论，采用靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）联合SOX转化治疗，成功为患者赢得手术治疗机会，另外由于肿瘤所在区域炎症、水肿、纤维化，吻合口漏发生几率高，术中及术后采用支架置入的方法减少了围术期吻合口漏等相关并发症发生率。患者术后早期进食，加速康复出院。
病例介绍
重庆大学附属肿瘤医院 胃肠肿瘤中心
重庆市解剖学会理事
重庆市医学会微创外科专业委员会胃肠外科学组委员
重庆市中西医结合协会胃肠外科专业委员
以第一作者和共同作者发表中文及SCI数篇
参与国家自然科学基金课题2项
省部级课题1项
病例介绍
基本情况
患者男，70岁，因“进行性进食困难5月余”入院。
查体：无特殊。
诊疗经过
2021.12.14 胃镜：食管下端新生物伴狭窄。
2021.12.15 腹部CT：胃贲门及邻近小弯侧胃壁增厚，符合“恶性肿瘤”CT表现，胃贲门周围及腹膜后见多发淋巴结影，部分肿大，考虑转移（图1）。
图1 腹部CT
2021.12.16 肺功能：中重度阻塞性为主的混合型通气功能障碍；支气管舒张试验阴性；小气道功能降低；最大通气量为38L/min，占预计值的34%；肺弥散功能正常。
免疫组化（IHC）：CK-L(35βH11)(+)，CK-pan(+)，HER2(3+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，MLH1(+)，Ki-67(+35%)。
荧光原位杂交（FISH）：见HER2基因扩增。未见TOP2A基因扩增及缺失。
诊断：食管贲门连接处恶性肿瘤（Siewert II型 腺癌 cT4bN2M0 IVA期）；冠状动脉粥样硬化性心脏病；阻塞性通气功能障碍（中重度）
第1次MDT讨论认为：患者高龄，心肺基础疾病复杂，围术期手术风险非常高，心肺等并发症发生率高。患者局部病期晚（IVA期），伴有梗阻症状，可考虑优先解决梗阻症状，再考虑新辅助治疗，以期肿瘤降级降期。患者HER2 IHC3+，可选择靶向药物治疗，如曲妥珠单抗、ADC（抗体偶联药物）、传统化疗、放化疗等。另外患者进食障碍，可采用营养管置入、支架安置、介入栓塞、放疗等。
2021.12.22 介入栓塞（洛铂50mg 动脉灌注，300~500μm Embosphere微球0.6ml栓塞）。
2021.12.25~2022.01.21 SOX（奥沙利铂200mg+替吉奥60mg bid×14d ）新辅助治疗。
2022.2.19 腹部CT：胃贲门及邻近小弯侧胃壁增厚，较2021.12.15 CT片减轻，胃贲门周围及腹膜后见多发淋巴结影，部分稍肿大，部分较前缩小（图2）。
图2 SOX新辅助治疗前后腹部CT
2022.3.1~2022.3.27 继续2个周期的SOX方案（奥沙利铂200mg+替吉奥60mg bid×14d ）。
2022.4.25 腹部CT：胃贲门及邻近小弯侧胃壁增厚，较2022.02.19 CT片变化不大，胃贲门周围及腹膜后见多发淋巴结影，部分稍肿大（图3）。
图3 SOX新辅助治疗后腹部CT
评效：疾病稳定（SD）
第2次MDT讨论认为：介入及SOX转化治疗效果良好，患者梗阻症状较前减轻，但肿大淋巴结退缩不明显，局部病情部分缓解，患者手术切除机会潜在存在，但手术风险高，可考虑以延长OS为治疗目的。患者HER2 IHC3+，考虑加入抗HER2药物，由于患者心肺功能水平差，暂不考虑曲妥珠单抗。C008研究显示ADC药物维迪西妥单抗强效快速缩瘤，可使大肿瘤患者快速实现缓解，且安全性良好。建议当前治疗联合ADC药物，注意监测治疗副反应。
2022.4.25 予以SOX+ADC（维迪西妥单抗120mg）治疗。
2022.6.23 腹部CT：贲门周围胃壁不均匀稍增厚，性质待定，周围淋巴结显示，请结合临床（图4）。
图4 SOX+ADC治疗2周期后腹部CT
肺功能检查：中度阻塞性为主的混合型通气功能障碍；小气道功能降低；最大通气量为48L/min，占预计值的42%；支气管舒张试验阴性；肺弥散功能正常。
第3次MDT讨论认为：肺功能水平较前好转，但围术期肺部感染及呼吸衰竭、心血管事件等风险高。ADC+SOX转化治疗效果良好，肿瘤退缩明显。患者出现肢体末端麻木等不适，考虑神经毒性反应可能，建议积极处置。患者转化治疗成功，手术根治性切除可能性大，可安排腹腔镜探查，如可根治，可考虑行胃癌根治术。患者术前行介入、靶向、化疗等，局部纤维化、水肿改变，围术期吻合口漏风险高，积极交代风险，可考虑预防性安置食管支架。
2022.6.30 行“腹腔镜辅助全胃切除伴食管-空肠吻合术+腹腔镜下肠粘连松解术+胃周围淋巴结清扫术+内镜下食管支架置入术”。
术中见：腹盆腔未见明显积液，肿瘤位于贲门小弯侧，浆膜可疑受侵，病灶附近胃壁稍僵硬，胃周可扪及数枚肿大淋巴结。
剖视标本见：贲门小弯侧可见一灰白质韧区域，大小约2.5*1.5cm，距食管切缘约1.5cm、十二指肠切缘15cm。
术后病理：胃食管结合部腺癌（ypT3N1M0 II期 TRG1级 N+ Vas+）
2022.7.12 术后胃镜取支架。
患者术后早期进食，加速康复出院。
诊疗经过见图5
图5 诊疗经过
病例点评
重庆大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤中心科室主任
九三学社重庆市第五届委员会医药卫生专门委员会副主任
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会ERAS学组常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹腔镜学组委员
中国抗癌协会第一届腹膜肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会第一届肿瘤微环境专业委员会委员
中国医师协会NOSES联盟重庆分会常务理事
重庆市胃肠肿瘤联盟理事
重庆市中西医结合学会姑息治疗专委会副主任委员
重庆市健康促进与健康教育学会第一届普外科专委会副主任委员
中国抗癌协会重庆市分会GIST专委会常务委员
全国卫生产业企业管理协会疝和腹壁外科产业及临床研究分会第六学术委员会常务委员
寻求精准，HER2阳性进展期胃癌围手术期治疗策略受到关注
对于进展期胃癌，选择合适的药物进行围手术期治疗，可以提高R0切除率，减少术后复发，改善整体生存。RESOLVE研究[1] 显示，SOX新辅助治疗可显著延长局部进展期胃癌患者无病生存期（DFS），但是新辅助化疗的获益人群仍有待进一步筛选。HER2阳性胃癌是一种特殊类型的胃癌，在中国胃癌患者中占12%~13%[2]。对于HER2阳性进展期胃癌，抗HER2治疗是潜在的围手术期治疗策略。ToGA研究显示抗HER2药物曲妥珠单抗可显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的预后[3]，但是曲妥珠单抗具有潜在的心脏毒性风险[4]。近年来，靶向HER2的ADC药物发展迅猛，其既具有抗体类药物的高度特异性，又具有细胞毒药物的高度活性，在提高效力的同时降低了毒性，为HER2阳性肿瘤患者带来了新的选择。
该病例为老年男性，胃食管结合部癌伴梗阻，局部病期晚，心肺基础疾病复杂，围术期手术风险非常高，心肺等并发症发生率高。接受SOX新辅助治疗后患者梗阻症状较前减轻，但肿大淋巴结退缩不明显，局部病情部分缓解，患者手术切除机会潜在存在。患者为HER2 IHC3+，考虑加入抗HER2治疗药物继续术前新辅助治疗，由于患者高龄且合并冠状动脉粥样硬化性心脏病和中重度阻塞性通气功能障碍，因此未选择曲妥珠单抗，尝试ADC药物治疗。患者接受靶向HER2的ADC联合SOX治疗后肿瘤退缩，淋巴结缩小明显，降级降期后获得手术机会。另外由于肿瘤所在区域炎症、水肿、纤维化，吻合口漏发生几率高，术中及术后采用支架置入的方法减少了围术期吻合口漏等相关并发症发生率。患者术后早期进食，加速康复出院。
强效缩瘤，新型ADC药物在HER2过表达胃癌患者新辅助治疗和转化治疗中展现良好前景
新一代抗HER2 ADC药物将人源化抗体与小分子毒素药物通过可裂解连接子连接，ADC与HER2受体结合，通过细胞内吞作用进入细胞，发挥毒素分子的细胞毒作用。同时细胞毒作用造成的药物膜通透性增加，使得毒素分子释放进入肿瘤细胞间质，ADC连接子经过溶酶体作用，裂解、释放毒素分子，发挥旁路杀伤效应[5]。这一作用机制使其兼具精准靶向能力和高效杀伤能力，成为高效低毒的理想抗肿瘤药物。
C008研究[6]显示，对于接受过≥2线治疗的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者，抗HER2 ADC药物治疗的客观缓解率（ORR）达到24.8%，疾病控制率（DCR）42.4%，中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月。安全性方面，最常见不良事件为血液学毒性和乏力，对症支持治疗后可获得缓解。ADC药物能够强效快速缩瘤，可使大肿瘤患者快速实现缓解，大部分实现肿瘤缓解患者在6周左右达到部分缓解（PR）[7]，提示其在HER2过表达局部进展期胃癌患者的新辅助治疗和转化治疗中具有良好潜力。
未来可期，ADC药物有望在胃癌全程管理中发挥效力
虽然局部进展期胃癌术前新辅助化疗方案已得到指南推荐，但是其在提升术前病理缓解方面疗效有限。ADC药物在HER2过表达晚期胃癌的后线治疗中展现了显著疗效和良好安全性。对于HER2过表达局部进展期胃癌，ADC药物因其强效缩瘤作用有望成为新辅助治疗和转化治疗新选择。期待其进一步探索在前线及围手术期治疗中的应用，让更多胃癌患者从创新药物中获益。
[1] Zhang X, Liang H, Li Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1081-1092.
[2] Kohei Shitara, Eishi Baba, Kazumasa Fujitani ,et al. Discovery and development of trastuzumab deruxtecan and safety management for patients with HER2 positive gastric cancer[J]. Gastric Cancer. 2021; 24(4): 780–789.
[3] Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[4] 注射用曲妥珠单抗说明书.
[5] Rinnerthaler G, Gampenrieder SP, Greil R. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Mar 5;20(5):1115.
[6]Peng Z, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[7]Zhi Peng, et al. A phase II study of efficacy and safety of RC48-ADC in patients with locally advanced or metastatic HER2-overexpressing gastric or gastroesophageal junction cancers.J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4560).
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