随着精准诊疗理念的发展和二代测序（NGS）技术的广泛应用，晚期结直肠癌（mCRC）中BRAF V600E突变、KRAS突变、MSI-H/dMMR、HER2过表达/扩增等罕见靶点逐渐浮出水面，相应治疗药物也在积极探索中，mCRC逐渐步入分而治之的精准治疗时代。本期【爱肠学院】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院邱红教授系统梳理与深入分析mCRC中罕见靶点诊疗进展，并为mCRC精准治疗策略的发展指明方向。
专家介绍
华中科技大学附属同济医院肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科常务副主任教授
武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会 副主任委员
北京癌症防治学会胃癌专业委员会 副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会 常委
CSCO青年委员会 常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/药物安全委员会 委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会 副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会 常委
CSCO胃癌指南执笔成员
BRAF与EGFR联合抑制成为BRAF V600E突变mCRC的有效治疗策略
邱红教授：BRAF V600E突变在中国CRC患者中的发生率约为5%[1]，全球CRC患者中的发生率约为10%~15%[2]。BRAF突变患者整体预后不良，对于传统化疗反应率较低，因而治疗进展备受重视。基于TRIBE研究的亚组分析，CSCO、NCCN等国内外指南推荐三药化疗联合贝伐珠单抗用于BRAF突变患者的一线治疗[3]。但是随后在2020 ASCO公布的一项真实世界研究[4]和来自5项随机临床试验的荟萃分析[5]均未能印证该方案可带来生存获益。因此，此类患者的最佳治疗方案仍在探索阶段。
近年来，BRAF V600E突变的mCRC针对EGFR/RAS/BRAF/MEK信号通路双靶点或三靶点抑制的研究不断开展。与其它瘤肿不同，BRAF抑制剂单药治疗BRAF V600E突变的晚期肠癌疗效欠佳，因此探索聚焦于整个信号通路，包括抗体类封闭细胞外受体，以及RAS/BRAF信号通路的多靶点抑制，以克服反馈性激活，从而提高疗效。SWOG S1406研究显示在西妥昔单抗+化疗基础上联合BRAF抑制剂的VIC方案对比西妥昔单抗+伊立替康在后线治疗具有更佳疗效，中位总生存（OS）分别是9.6个月 vs 5.9个月 [6]。随后开展的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂和抗EGFR单抗的BEACON研究[7]受到业界广泛关注。康奈非尼联合西妥昔单抗联合或不联合比美替尼的无进展生存期（PFS）、OS均显著优于对照组（PFS：4.5m、4.3m、1.5m；OS：9.3m、9.3m、5.9m）。且三靶方案组的客观缓解率（ORR）更高，可能在肿瘤负荷较大患者中更具优势。基于此，目前指南推荐两靶或三靶联合方案作为BRAF V600E突变患者的后线标准治疗。此外，还有将PIK3CA抑制剂加入多靶联合治疗的策略，但是从既往公布的疗效ORR及OS数据来看，并未超过EGFR/BRAF/MEK双靶或三靶阻断的疗效[8]。
BRAF抑制剂联合抗EGFR能否推进至一线，ANCHOR CRC研究给了我们一些答案，结果显示ORR 47.8%，中位PFS 5.8个月，中位OS 17.2个月[11]，该方案的一线应用还有待更多数据的累积。另外BREAKWATER研究是一项BRAF抑制剂+西妥昔单抗±化疗对比标准治疗一线治疗BARF V600E突变mCRC的Ⅲ期临床试验，今年ESMO公布了研究的安全性导入数据。康奈非尼+西妥昔单抗联合FOLFOX6或者FOLFIRI的初步ORR令人满意，接近70%，方案的缓解持续时间（DOR）非常可观，PFS、OS数据尚需进一步随访[12]，结果值得期待。ESMO还报道了目前BRAF抑制剂+MEK抑制剂+抗EGFR单抗已推进到肠癌围手术期[13]和局部晚期[14]正在进行的研究，期待这些研究结果改变现有治疗格局。
此外，还有一类人群值得关注，即BRAF V600E突变合并dMMR/MSI-H的患者。从现有KEYNOTE和CheckMate系列研究中可以看到，此类患者接受免疫治疗具有良好疗效，因此BRAF V600E突变合并dMMR/MSI-H mCRC患者建议首选免疫治疗。今年ASCO公布了康奈非尼联合西妥昔单抗和免疫治疗用于后线微卫星稳定（MSS）型BRAF V600E突变患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，结果显示ORR 50%，疾病控制率（DCR）96%，中位PFS 7.4个月，中位OS 15.1个月，具有进一步探索的价值[9]。另外一项正在开展的Ⅱ期SEAMARK研究，是比较康奈非尼+帕博利珠单抗+西妥昔单抗和帕博利珠单抗单药一线治疗BRAF V600E合并MSI-H/dMMR mCRC患者的疗效，目前研究还在入组阶段[10]，结果值得期待。
KRAS G12C突变终迎有效靶向药物
邱红教授：中国人群中KRAS G12C突变发生率为2%~3%[15]，属于罕见突变，和其它突变靶点相比预后不佳。由于KRAS G12C突变位点蛋白结合域小，既往认为靶点无法成药。但是近年来一系列针对KRAS G12C乃至G12D突变的小分子靶向药物正在进行临床前研发及临床研究，进展迅速。CodeBreaK 100多队列研究是KRAS G12C抑制剂Sotorasib治疗晚期结直肠癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，CRC队列中Sotorasib单药的ORR为9.7%，DCR达到82.3%，中位PFS 4.0个月，中位OS 10.6个月[16]。今年ESMO报道了Sotorasib联合帕尼单抗治疗难治性KRAS G12C突变mCRC的Ⅰb期扩展队列数据，结果显示ORR 达到30%且不受肿瘤部位影响，DCR 93%，中位PFS 5.7个月，随访近9个月时中位OS尚未达到[17]。从目前公布的生存曲线推测，疗效应该会超出目前三线标准治疗。因此，针对KRAS G12C突变的治疗思路和BRAF突变一致，多靶点联合治疗是更有效的策略。目前，Sotorasib联合帕尼单抗对比研究者选择化疗的CodeBreaK300 Ⅲ期研究 [18]，以及Sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI方案用于一线治疗的CodeBreaK101研究[19]正在进行中，期待后续的结果发布。
另外一个KRAS G12C抑制剂Adagrasib在今年ESMO公布了最新数据，后线单药治疗KRAS G12C突变mCRC的ORR为19%，DCR 86%，中位PFS 5.6个月，中位OS 19.8个月。后线联合西妥昔单抗的ORR达到46%，DCR达到100%，中位PFS为6.9个月，中位OS 13.4个月[20]，显示出令人鼓舞的临床疗效。目前，Adagrasib联合西妥昔单抗对比化疗二线治疗KRAS G12C突变mCRC患者的Ⅲ期KRYSTAL-10研究（NCT04793958）正在进行中，我们医院也是这项临床试验的参与中心之一，欢迎大家推荐相关患者入组。
免疫治疗成为dMMR/MSI-H型
结直肠癌的治疗基石
邱红教授：目前已有多项研究使得人们清晰认识到dMMR/MSI-H型结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群，且不断更新的数据越来越夯实了临床疗效证据。KEYNOTE-177研究将帕博利珠单抗和化疗进行头对头比较，最终PFS为阳性结果，而由于疾病进展后交叉用药的原因，OS未能达到统计学终点[21]。所以这是一项结果阴性但具有阳性临床意义的研究。因此，对于此类患者，免疫治疗是标准的一线治疗方案。CheckMate142研究在今年ASCO报道了5年随访结果[22]。这是一项多队列研究，包括二线单药、二线联合治疗和一线联合治疗数据。结果显示不同亚组的ORR和整体人群一致，双免组比单药组的PFS和OS优势更为明显。KEYNOTE-177研究中免疫单药治疗组约1/3患者具有原发性耐药。而双免治疗策略有助于克服原发性耐药，但值得注意的是双免疫联合相关不良反应也会增加。目前双免、免疫单药和化疗治疗mCRC的Ⅲ期确证性临床研究CheckMate 8HW（NCT04008030）正在开展，需要进一步追踪随访数据。
此外，今年ASCO会议公布的COMMIT研究设计，是比较阿替利珠单抗单药和mFOLFOX6+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗方案的疗效，有助于明确联合化疗是否可克服免疫治疗原发性耐药[23]。另外，今年ESMO报道的双免新辅助治疗dMMR局部晚期CRC的NICHE-2研究，患者术前接受2剂纳武利尤单抗+1剂伊匹木单抗治疗，100%患者接受了手术并达R0切除，67%的患者实现了病理完全缓解（pCR）[24]。如果将新辅助免疫治疗时间延长能否进一步提高pCR率，值得进一步研究。
多个罕见靶点迎来进展，罕见基因异常mCRC稳步进入精准治疗时代
邱红教授：肠癌精准治疗靶点成药的研发进程虽然不如肺癌那么顺利，但近两年欣喜的看到肠癌也在逐渐步入分而治之的精准治疗时代。2021年ESMO报道的FOCUS4-C多队列研究队列C结果显示，RAS和TP53共突变的患者接受Wee1抑制剂Adavosertib治疗的PFS较主动监测的PFS翻倍，OS无显著差异[25]，原发部位对于治疗敏感性不同，提示值得进一步探索该药物在这类人群中的应用价值。
另一类特别有希望能从NGS大panel中筛出的靶点是POLE/POLD1突变。该靶点可能与dMMR存在一些共性，在部分MSS患者中也会存在。此基因是DNA单链校正修复基因，NGS检测发生率为5%~7%，对免疫治疗疗效也有较高的预测价值[26]，可以媲美dMMR/MSI-H，期待未来此部分人群的治疗进展。
HER2是CRC的另外一个值得关注的靶点，HER2过表达、HER2突变在结直肠癌的发生率约5%左右，可能是EGFR单抗疗效不佳的预测因素。MyPathway篮子试验中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗后线治疗的ORR达到了32%，DCR 44%，中位PFS仅为2.9个月，但是中位OS达到11.5个月[27]。TRIUMPH研究入组患者中约80%既往接受过≥3线治疗，该方案在研究中的ORR为30%左右，中位PFS为4个月左右[28]。在HERACLES-A研究中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼的ORR和PFS也和之前研究较为一致[29]。目前最好的数据来自于曲妥珠单抗联合图卡替尼的MOUNTAINEER研究，ORR为38.1%，中位PFS达到8.2个月，中位OS 24.1个月[30]。因此，针对HER2靶点同样应采用多药联合治疗策略。今年ESMO报道了MOUNTAINEER研究的附加分析结果[31]。大多数接受图卡替尼单药治疗的患者显示出持续的抗肿瘤作用，整体耐受性良好。然而，帕妥珠单抗联合T-DM1等其他组合的探索疗效有限。目前受到特别关注的抗HER2明星药物是DS-8201。DESTINY-CRC01研究结果显示，DS-8201后线治疗IHC 3+或IHC2+/ISH+患者的ORR达到了45.3%，而低表达患者ORR是0，IHC 3+患者的中位PFS 6.9个月，中位OS 15.5个月[32]，因此DS-8201治疗HER2阳性mCRC患者值得期待。另外，国产TKI药物吡咯替尼在肠癌中也进行了探索，回顾性研究中显示单药ORR为33%[33]，联合曲妥珠单抗的DCR为45%，疗效有待进一步提高。
此外，还有一些处于探索阶段的罕见靶点，如MGMT异常，KRAS G12D突变等，2021年ESMO公布了替莫唑胺序贯免疫治疗MGMT沉默mCRC的MAYA研究[34]，通过替莫唑胺诱导甲基化的表达，但经过分子和治疗选择，只有5%mCRC可入组MAYA研究，其在临床中的应用价值需要进一步研究。
其它还可以进一步关注的靶点包括KRAS G12D、KARS G12S，目前已在做转化研究，能否推向临床值得期待；HER3的单抗类药物、ADC药物能否在肠癌领域取得成功，同样值得进一步探索。总的来说，与肺癌相比，肠癌精准治疗、异病同治之路相对艰难，目前在肠癌中发现的一些靶点可能并不是真正意义上的驱动基因，所以多靶联合可能是适用的发展策略。
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