首页 > 文章详情

从数据到临床——统计学视角解读RET TKI的选择

2022年10月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

总的来说，RET TKI的上市可以为中国的RET阳性非小细胞肺癌患者获得更大的受益，而以ORR为主要终点的II期临床实验中，长期指标DOR与PFS相比，无论从统计学的角度，还是监管部门的考核中，都更具参考性。而普拉替尼引领RET融合非小细胞肺癌患者的生存时间从20个月左右的OS拓展至超44.3个月，这个结果无疑也是令人鼓舞的。

RET融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见靶点，在NSCLC中的发生率约为1%~2%。不同RET融合伴侣基因亚型的NSCLC患者的预后存在差异，但中位总生存时间为20个月左右，较其他靶点突变患者的预后相对更差，且药物选择有限。我国多中心回顾性研究发现，RET融合阳性NSCLC患者的一线化疗中位PFS为5.2~9.2个月，二线化疗中位PFS为2.8~4.9个月。免疫检查点抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC的ORR为6.3%~37.5%，中位PFS为2.1~7.6个月。而多靶点激酶抑制剂治疗RET融合NSCLC患者的ORR仅26%，中位PFS为2.2～3.6月，明显低于ALK、ROS1和EGFR突变NSCLC靶向治疗，现有治疗难以满足临床需求。随着研发进程的加速，2021年至今已有2款口服RET酪氨酸激酶抑制剂（RET-TKI）获NMPA批准上市，用于RET阳性局部晚期或晚期NSCLC患者的治疗，2021年基于一项全球、多队列、开放标签、I/II期研究ARROW研究，普拉替尼成为中国首个获批用于RET阳性局部晚期或晚期NSCLC患者治疗的RET TKI，其结果也在Lancet Oncology、Annals of Oncology等顶级国际顶刊及ASCO、ESMO等会议上多次更新发布。塞普替尼（LOXO-292）基于全球I/II期LIBRETTO研究中国人群数据用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，其研究结果也在Lancet Oncology、Clinical Cancer Research等杂志与国际大会多次更新发布。上述药物的获批为RET融合或突变患者带来更多的药物选择和更优的生存获益。

ARROW研究设计

LIBRETTO研究设计

RET-TKI获批基于的两项研究ARROW和LIBRETTO在设计方面具有颇多的相似之处。在研究类型方面，ARROW和LIBRETTO研究都是全球、多队列、开放标签、I/II期单臂试验，研究的主要终点均为ORR，而关键次要终点包括缓解持续时间（DOR），临床获益率（CBR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。在入组人群方面，ARROW研究入组了更多中国患者以及更多初治RET融合阳性NSCLC（总计68例，其中，经治37例，初治31例），而LIBRETTO入组中国人群较少，11例初治中国患者（总计47例）。在药物疗效方面，普拉替尼的DOR为38.8 （14.8–39.4）个月，塞普替尼为28.6（20.4, NE）个月。普拉替尼经治人群和总人群的中位OS为44.3个月，初治患者的OS仍处于随访阶段尚未达到，塞普替尼的OS未知，初治队列3年的OS率为57.1%（35.9%-73.6%）,经治队列为58.5%（49.7%-66.3%）。在颅内疗效上，普拉替尼针对基线有脑转移的患者，所有（100%）患者都出现靶病灶缩小，中位DOR为11.5个月，塞普替尼颅内病灶约95%出现靶病灶缩小，中位DOR为9.4个月。普拉替尼初治患者中位PFS为13.2个月，接受过含铂化疗患者的中位PFS为16.4个月。塞普替尼初治患者中位PFS为22个月，接受过含铂化疗患者的中位PFS为24.9个月。

普拉替尼OS数据

普拉替尼和塞普替尼DOR和OS疗效数据对比

普拉替尼和塞普替尼颅内有效性数据比较

梁斐

教授

复旦附属中山医院生物统计室统计师
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者（含共一）或通讯作者在JCO, Annals of Oncology, JNCI, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著15篇,累计影响因子超过150
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO, Annals of Surgery等杂志
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

统计专家表示：

在支持新的抗肿瘤药物上市的关键性非随机II期研究中，ORR是最常用的疗效评估终点。因为ORR反映的是患者肿瘤直径缩小的程度，不属于自然病程的一部分，即一旦观察到PR或者CR则可以归因为药物的活性起作用。因此在没有对照的情况下，ORR可以明确呈现出药物的短期疗效。就像一个老师教过的一堂课程，应该看在该老师教课之前和之后学生成绩的变化情况，因为绝对成绩跟学生的基础情况密切相关，相对变化更反应教学的效果，但ORR毕竟是一个短期指标，并不能显示出药物的长期获益情况，如何评定药物的长期获益情况呢？除了ORR之外，药监机构在评估抗肿瘤药物在单臂研究中的临床获益时关注的另外一个指标是DOR，而且是需要长期随访后比较稳定的DOR的结果。ORR展示的患者缓解的范围，而DOR展示了患者的持续时间。在单臂研究中，PFS和OS的结果需要谨慎解读，因为这些指标受到患者基线情况的影响非常明显，在缺乏对照的情况下是难以解释的。我们经常可以看到同一个药物的中位PFS在II期研究和确证性的Ⅲ期研究中差距非常明显。例如克唑替尼II期中位PFS为8.4个月（PROFILE1005），Ⅲ期数据中位PFS数值则缩减至7.7个月（PROFILE1007），优势缩小。帕博利珠单抗联合化疗在II期KEYNOTE-021G研究中中位PFS达到近24个月，而在Ⅲ期KEYNOTE-189研究中只有8.8个月。相反的例子同样存在，度伐利尤单抗在Ⅲ期PACIFIC研究中中位PFS达到了16.8个月，而在最近的II期COAST研究中只有6.3个月。中位PFS经常出现明显变化的原因，除了患者基线情况会明显影响中位PFS外，还有两个重要原因会影响中位PFS。第一个是中位PFS只是PFS的曲线上一个点的数据，受到PFS曲线的形状的影响，其次PFS还受到数据删失的影响。失访，连续两次错过评估以及进展之前接受新的抗肿瘤药物都会导致患者删失，从而影响PFS评估的准确性。因此在药监机构的评审中，单臂研究的PFS和OS所起的作用远低于ORR和DOR，通常的结论都是“Not interpretable”即不可解释。在药物基于II期研究获批上市后，也只有ORR作为主要终点和主要疗效指标DOR的结果可以写进药物说明书来支持药物的获益，而中位PFS是不能写进药物说明书的。虽然OS和PFS通常都受到患者基线情况的影响并且在单臂研究中难以解释，但是OS的指标更加客观，不受到研究者主观倾向性的影响，受到各种删失情况的影响也较少。ARROW研究中经治患者（二线或后线）呈现出超过44.3个月的中位生存时间，初治（一线）患者的生存时间则呈现出进一步延长的趋势，普拉替尼是首个将RET融合患者的生存时间从20个月左右的OS延长至44.3个月的RET-TKI，24.3个月的延长超过了患者基线对OS影响的范围，对RET阳性非小细胞肺癌的治疗体现出重要的意义。

责任编辑：Jane
排版编辑：Mia

领新版指南，先人一步>>

查看详情

2022年12月03日

李孝楼

福建医科大学孟超肝胆医院 | 肿瘤内科

在药物基于II期研究获批上市后，也只有ORR作为主要终点和主要疗效指标DOR的结果可以写进药物说明书来支持药物的获益，而中位PFS是不能写进药物说明书的

2022年12月01日

李喜茹

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

2022年12月01日

李喜茹

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科