自2017 WHO淋巴肿瘤分类更新后，肿瘤基因组研究又取得许多进步，虽然许多疾病分类的定义仍保持不变，但诊断标准和推荐的辅助检查发生巨大变化：一些临时疾病类别已明确为确定疾病；对一些疾病术语修订以使其与现有的生物学认识匹配；一些类别如儿童多发性骨髓瘤（MM）和EBV阳性T细胞淋巴增殖性疾病（LPD）进行了重大修订；基因组研究结果对一些疾病的概念框架也产生了影响。本文将回顾成熟淋巴细胞、组织细胞和树突细胞肿瘤的标准和定义的修订，对实践中疾病的诊断和管理具有重要指导作用
成熟B细胞肿瘤
1. 慢性淋巴细胞白血病（CLL）
治疗时需评估IGHV突变状态和TP53/17p改变；此外与CLL具有显著临床相关性的因素包括低频TP53亚克隆等位基因改变（<10%）、BCR模式（如模式2和8）、特异的基因突变（如NOTCH1、SF3B1和 BIRC3）和IGLV3-21R110突变。CLL复杂核型定义为≥3个异常，但≥5个异常可更好地对极高危患者分层。上述参数对预后影响需在前瞻性研究中进行方法学评估、标准化和验证。
组织的单克隆B淋巴细胞增生（MBL）患者通常无显著淋巴结肿大，偶然发现CLL型细胞浸润，无增殖中心，外周血中通常存在MBL。
区分DLBCL（Richter）转化的加速CLL与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的关键在于DLBCL不仅有扩增的增殖中心，还包含成片的大细胞。
伊布替尼治疗暂时中断患者可能发生可逆的成片的大细胞增殖（Richter样），此时须与DLBCL转化相区别，治疗应谨慎，并在重新伊布替尼治疗后进行评估。
前B淋巴细胞白血病诊断只有在严格排除其他淋巴肿瘤，特别是CLL、套细胞淋巴瘤（MCL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）转化后，才可诊断。
2. 脾边缘区淋巴瘤
SMZL不能仅根据骨髓或外周血受累程度诊断，这些位置存在具有MZL表型的克隆性B细胞群时需要脾受累的临床或影像学证据才能诊断。区分SMZL和脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤时需要脾脏组织学的评估。NGS研究确定了SMZL的再现性突变，包括KLF2、NOTCH2、TNFAIP3、KMT2D和TP53等，测序可能支持诊断，但与其他疾病的重叠使得NGS不足以单独用于诊断。最近发表了具有预后差异的基因定义的SMZL亚组。MYD88突变对鉴别SMZL与淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）仍具有价值。
3.淋巴浆细胞淋巴瘤和意义未明IgM单克隆丙种球蛋白病
根据华氏巨球蛋白血症国际工作组诊断标准，LPL诊断需有异常淋巴细胞骨髓聚集（占骨髓活检细胞<10%）以及克隆性B细胞和浆细胞证据。疑似LPL时强烈推荐MYD88和CXCR4突变检测，>90%LPL中发现TIR结构域的MYD88突变，以L265P变体为主，亦可有较少的非L265P变体。MYD88突变并不特异，但有助于适当临床病理背景下诊断LPL。小部分LPL患者为MYD88野生型，但下游NFKB信号通路中存在替代突变。高达40%LPL存在CXCR4突变，特别是具有无意义变体的LPL，与有症状的高粘滞和伊布替尼耐药相关。
意义未明IgM单克隆丙种球蛋白病（IgM MGUS）诊断需有IgM副蛋白，骨髓浆细胞<10%，缺少诊断LPL的淋巴浆细胞性B细胞聚集。有2个亚型：浆细胞型IgM MGUS和IgM MGUS，NOS。罕见的浆细胞型IgM MGUS认为是MM前体，具有克隆性浆细胞，检测不到B细胞成分，MYD88野生型，此外还包括典型的MM细胞遗传学异常t（11；14）（q13；q32）或其他。IgM MGUS，NOS包括所有MYD88突变患者，可检测到单克隆B细胞，无诊断LPL所需的异常淋巴浆细胞聚集，同时缺少其他小B细胞肿瘤证据。常规推荐FISH和MYD88突变分析用于识别更可能发展为MM的罕见肿瘤。
该共识认为原发冷凝集素病是一种新分类，不同于LPL或IgM MGUS,缺少MYD88 L265P突变，具有再现性的3、12和18染色体三体以及KMT2D和CARD11突变。
4.浆细胞肿瘤
多发性骨髓瘤（MM）是遗传异质性疾病，根据细胞遗传学主要分为2组：40%-50%具有IGH易位，配对基因多种；高达55%MM缺少IGH易位，以超二倍体为特征；还有小部分不属于这二类。MM的遗传学异常可存在于前体病变中，并持续于整个疾病过程，与预后、治疗反应以及其他临床和表型特征相关，与基因表达谱（GEP）密切相关。据此MM可正式分为以下各组：
（1）MM，NOS和
（2）具有再现性遗传异常的MM，包括CCND家族易位MM、MAF家族易位MM、NSD2易位MM和超二倍体MM。
检测t（4；14）、t（14；16）和继发性变化，包括del（17p）、amp1q和del（1p）可识别高危疾病。目前推荐间期FISH进行细胞遗传学特征分析，突变分析的作用需进一步研究，特别是考虑到MM频繁的亚克隆进展和空间异质性。
非IgM型MGUS是MM前体，多数患者无症状，但在缺少明显恶性肿瘤表现情况下存在与克隆性Ig分泌相关的一些情况，称为“具有肾意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）或具有临床意义的单克隆免疫球蛋白病（MGCS）”，这些并非单独疾病分类，只是用于描述基本诊断（如MGUS）的临床特征。
冒烟性或无症状MM定义为缺少活动性MM或轻链（AL）淀粉样变性特征，是否进展为活动性MM的变化较大，使用风险分层模型选择适合早期治疗干预的患者。
骨孤立性浆细胞瘤和原发髓外浆细胞瘤是浆细胞肿瘤，进展为MM的风险为低至中度。流式细胞术检测到很少的骨髓累及（存在克隆浆细胞，但<10%）具有重要预后作用，尤其是骨孤立性浆细胞瘤，因此应将该特征纳入疾病诊断中。
原发淀粉样变性应称为“Ig轻链（AL）淀粉样变性”，需与局限性AL淀粉样变性（也称为“淀粉样肿瘤”）区分，后者罕见但预后良好，很少发展为系统性AL淀粉样变性。
5.边缘区淋巴瘤（MZL）
无需根据部位对粘膜相关淋巴组织的结外MZLs（MALT淋巴瘤）进行单独分类，只有皮肤MZL单独确定为淋巴增殖性疾病。临床治疗可能因解剖部位（如胃MALT）而异。淋巴结MZL具有显著异质性，诊断标准的修订缺少共识。MZL大细胞转化的诊断需存在弥漫成片的大细胞。
6.滤泡淋巴瘤
根据既往标准滤泡淋巴瘤（FL）仍保留形态学分级（1-2、3A和3B）。3A患者预后是否差于1-2级患者，是否需要不同治疗仍有争议，需要更多评估，因为非细胞毒性治疗正在不断发展。
FL 3B具有明显不同的临床行为，治疗通常与DLBCL相似，因此3A和3B的区分至关重要，一些更高级别的病变难以分类。目前一致认为BCL2重排（BCL2-R）和CD10阳性（FISH）利于FL 3A（图1）。此外，表达IRF4/MUM1的FL 3B应评估IRF4改变，尤其是年轻患者。不推荐常规筛查MYC-R以发现同时携带BCL2-R和MYC-R的罕见FL。增殖指数可使用Ki-67染色，但其单独应用的临床意义不确定。目前不需要常规分子检测，但可用于鉴别诊断（如儿童型FL、浆细胞分化、MZL、BCL2-R阴性患者）。使用EZH2抑制剂治疗时检测EZH2突变可提供相关信息。根据NGS检测结果判断预后，如m7-FLIPI（7个基因[EZH2、ARID1A、MEF2B、EP300、FOXO1、CREBBP、CARD11]的突变状态以及FL国际预后评分）可改善风险分层，但仍处于研究阶段。
图1 3级FL的诊断研究
BCL2-R阴性的淋巴结FL的遗传和临床具有异质性。根据CD23阳性与STAT6突变的相关性、低分期以及弥漫生长为主的模式，提出了一个新的临时分类：BCL2-R阴性、CD23+滤泡中心淋巴瘤，通常表现为局限性腹股沟受累。
儿童型FL是明确疾病，具有再现性的基因组改变，保守治疗预后良好。区分儿童型FL和FL 3B至关重要。最近的研究表明，儿童型FL可能与MZL的儿童变体有关，后者已列为临时分类。认为睾丸FL是一个新的疾病分类，发生于年轻男孩，与儿童型FL具有相同的病理和临床特征，多数患者可保守治疗，无需全身化疗。
IRF4重排大B细胞淋巴瘤，已是明确分类的疾病，最常见于儿童和年轻成人，至少部分为滤泡生长模式，成人不常见。诊断时必须FISH检测IRF4-R。缺少重排患者应有IGH或IGK/IGL断裂证据。检测到IRF4突变可能支持诊断。IRF4-R可发生在与BCL2-R或MYC-R相关的其他侵袭性B细胞淋巴瘤中，主要发生于成人，此时不特异。
7.套细胞淋巴瘤
IG与CCND1易位是MCL的遗传标记。一些符合传统MCL形态、表型且SOX11表达的MCL缺少CCND1重排，但有（有时隐匿）CCND2或CCND3易位，应通过FISH或信使RNA过度表达来证实。t（11；14）（q13；q32）也可能是某些成熟B细胞淋巴瘤进展中的继发事件，此时不应诊断MCL。MYC、BCL2或BCL6易位的大B细胞淋巴瘤也有CCND1重排，CD5和SOX11阴性以及MCL不常见突变利于DLBCL诊断。真正MCL也可能有MYC重排，通常具有母细胞样或多形性形态和侵袭性行为。不推荐对这些患者使用“双打击”（DH）MCL，也不应纳入高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）类别。一些患者可能SOX11阴性或表达末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）。基因组研究可能有助于与其他淋巴瘤鉴别诊断。
需要鉴别侵袭性或惰性MCL。母细胞样或多形性变体、高Ki-67（≥30%）和TP53缺失或突变提示预后不良，诊断时应优先评估。Ki-67检测目前基于常规检查，其他经流式细胞术、RNA技术或计算机辅助图像分析技术得到的有关增殖的定量参数需要标准化和验证。复杂基因组也与更差预后相关，纳入实践前还需进一步研究。尽管存在TP53改变和复杂基因组所致的不良预后，多数白血病性非淋巴结MCL（nnMCL）临床过程惰性，认为它是一种MCL亚型，因为t（11；14）与传统MCL一样在前B细胞阶段获得。nnMCL的识别依赖于临床和病理特征，利于nnMCL诊断的特征是非淋巴结或局限性淋巴结（≤3cm）表现、阴性或低SOX11表达（<10%）、CD23和CD200阳性以及IGHV超突变（<98%），缺少ATM突变或缺失以及CCND1突变也是nnMCL的特征。孤立胃肠道受累MCL通常表现为惰性过程，临床应予识别，需要更多数据来确定其意义。
8. 弥漫大B细胞淋巴瘤
DLBCL，NOS包括所有不属于特定疾病类别的淋巴结和结外大B细胞淋巴瘤，它不是单一疾病，而是形态学、遗传学和临床不同的疾病集合，因此可以细分为形态学变体、表型变体和分子或遗传类别。形态学变体（中心母细胞、免疫母细胞和间变性）和表型变体（DLBCL，CD5+和DLBCL双表达[MYC/BCL2]）的作用不应过分强调，不利预后的影响较弱，不能反映真正的生物学亚组，但代表了不同生物学途径的最终结果。目前认为应保留DLBCL，NOS的细胞起源划分。细胞起源是DLBCL的基本生物学分类，具有预后作用，可以使用IHC（生发中心B细胞样[GCB]和non-GCB）或基因表达（GCB、活化B细胞样[ABC]和不能分类）算法。DLBCL，NOS一线治疗研究（包括靶向药物和使用细胞起源选择患者）的结果令人失望，表明这种二元分类缺少充足细节，需要更多以分子为基础的分类方法。最近，分子和细胞遗传学研究鉴定了5~7个新的功能性DLBCL遗传学亚群，表明这一概念的合理性（图2）。联合细胞来源和分子分类可能为临床研究提供更精确的患者分层。也就是说，目前仍应保留细胞起源，不久的将来可能过渡到分子遗传学分类。
图2 侵袭性B细胞淋巴瘤的诊断流程
一个悬而未决的问题：是否应为（某些）结外DLBCLs创建一个总括术语，如“结外淋巴瘤ABC（nonGCB）型”，主要（但不限于）包括免疫豁免部位的DLBCL，如原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和原发睾丸DLBCL，也可能包括原发皮肤DLBCL，腿型、原发乳腺DLBCL、血管内大B细胞淋巴瘤和原发肾上腺淋巴瘤。这些位置的多数淋巴瘤为non-GCB/non-ABC型，具有相同的生物学，并具有共同的分子特征，如高发MYD88L265P和CD79B突变（用于鉴定DLBCL MCD/C5基因亚组）（图2），特别是原发睾丸DLBCL和PCNSL具有共同的临床和分子特征，因此现认为原发睾丸DLBCL是一个不同的疾病类别。虽然将免疫豁免部位的结外淋巴瘤进行分组具有合理性，但也有许多缺点，包括某些解剖部位的淋巴瘤具有异质性，有时病理学家并不了解其他部位是否存在疾病。虽然有专家倾向于将几个结外DLBCL疾病和变体进行分组，但多数专家认为这种分组为时过早，分子分类与传统标准结合可更好地识别特定疾病。
9.大B细胞淋巴瘤的临时分类
2016WHO 分类中的临时分类“11q改变的伯基特样淋巴瘤（BLL）”，临床和病理类似伯基特淋巴瘤（BL），但缺少MYC-R改变，患者多为儿童和青年，预后良好。后续研究证实其形态和表型变化较大，包括中心母细胞大细胞为主的疾病。遗传学研究表明BLL与BL不同，更接近传统的GCB衍生的DLBCL，核型更复杂，缺少典型BL突变。该临时分类现已更名为“11q改变的大B细胞淋巴瘤”（图3）。FISH可识别典型的染色体11q获得和丢失。如果FISH结果不确定，需染色体微阵列检测。
图3 11q改变的大B细胞淋巴瘤
“HHV-8和EBV阴性原发渗出性淋巴瘤”是一个新的临时分类，特征是老年HIV阴性患者出现导致液体过载的疾病，表明发病机制中存在慢性浆膜刺激。日本报告了约60%患者，通常有丙肝感染史，预后良好，疾病可自发消退或仅通过引流即治愈。多数肿瘤为中心母细胞或免疫母细胞形态，表达至少1个B细胞标记。其他HHV-8阴性、表现为渗出的淋巴瘤在生物学和临床上具有异质性，应划分至已明确定义的淋巴瘤分类中。
10.大B细胞淋巴增殖性疾病
EBV阳性多形性B细胞LPD，NOS用于EBV阳性B细胞增殖±已知免疫缺陷（无法精确分类）的疾病，患者有淋巴结结构改变、多形性浸润但不符合淋巴瘤诊断标准，或由于活检标本小或质量差而存在不确定性。如果符合明确定义的EBV相关淋巴瘤标准（如EBV阳性DLBCL，NOS和浆母细胞淋巴瘤），则EBV阳性B细胞LPD应归为淋巴瘤。组织中有低至中等数量EBV阳性B细胞，淋巴结结构无改变，优选使用术语“EBV再活化”。此时推荐进行EBNA2免疫染色，因其支持EBV潜伏模式III，表明有潜在免疫缺陷，健康人群EBV阳性肿瘤中多为阴性。
EBV阳性DLBCL，NOS是侵袭性淋巴瘤，各年龄段均可发病，<45岁预后较好。根据定义，>80%恶性细胞表达EBER，形态多变。富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤样病变常见于年轻患者，预后较好。成人可能是单一形态或多形模式，对预后无影响。与EBV阳性经典霍奇金淋巴瘤（CHL）的鉴别诊断具有挑战性，>50%肿瘤细胞表达B细胞标记、结外表现和/或EBV潜伏模式III有助于EBV阳性DLBCL，NOS诊断，扩大的B细胞抗体检测很有必要。慢性炎症相关DLBCL和纤维蛋白相关DLBCL属不同疾病分类，与EBV阳性DLBCL，NOS不同。
2016WHO将“EBV阳性粘膜皮肤溃疡”作为临时分类，现视其为确定分类。表现为孤立性病变，通常位于口咽粘膜，皮肤和胃肠道病变多与医源性免疫抑制有关。≥2个皮肤损害时首选术语“EBV阳性B细胞多形性LPD”，适当情况下使用“EBV阳性DLBCL，NOS”或其他特异性EBV阳性淋巴瘤或LPD。
淋巴瘤样肉芽肿（LyG）是一种罕见的血管中心性和血管破坏性LPD，由数量可变的EBV阳性B细胞与大量反应性T细胞混合而成，诊断需有肺受累，无已知免疫缺陷。尽管该病定义明确，但与其他免疫缺陷相关EBV阳性B细胞LPD存在显著重叠。已知免疫缺陷或EBV潜伏模式III背景下发现类似LyG的孤立中枢神经系统（CNS）或胃肠道EBV阳性损害，应诊断EBV阳性多形性B细胞LPD或EBV阳性DLBCL，NOS。
HHV-8相关淋巴增殖包括多中心Castleman病、HHV-8嗜生发中心LPD、HHV-8阳性DLBCL，NOS、原发渗出性淋巴瘤（PEL）和腔外PEL，这些疾病存在显著重叠。HIV阳性患者的PEL和腔外PEL通常为HHV-8阳性和EBV阳性，老年HIV阴性患者的EBV通常阴性。腔外EBV阴性淋巴瘤，特别是胞质IgMλ阳性和/或与多中心Castleman病相关时，更适用HHV-8阳性DLBCL，NOS诊断。
11.高级别B细胞淋巴瘤
2016WHO分类包括2类HGBCL：HGBCL，NOS以及MYC和BCL2和/或BCL6重排HGBCL（DH或三打击[TH]）。HGBCL-DH包括2组：MYC和BCL2重排HGBCL（±BCL6重排）（HGBCL-DH-BCL2）以及一个新的临时分类MYC和BCL6重排HGBCL（HGBCL-DH-BCL6）。HGBCL-DH-BCL2和HGBCL-DH-BCL6分类不包括FL，应报告形态学（大细胞或高级别细胞学）（图4）。
图4 高增殖B细胞淋巴瘤的形态学特征
2016WHO分类之后的研究支持HGBCL-DH-BCL2是GCB起源侵袭性淋巴瘤，具有不同于其他GCB-DLBCL，NOS和HGBCL-DH-BCL6的生物学特性，可能发生于既往有或无FL的患者。支持HGBCL-DH-BCL6具有不同生物学特性的数据并不坚挺，因此仍作为临时分类以便继续研究。伪DH淋巴瘤（BCL6与MYC-R易位）占HGBCL-DH-BCL6的30%，鉴别此点并不重要，基因拷贝数增加或扩增都不足以替代重排的作用，而且MYC配对基因的意义仍有争议，包括IG和非IG配对。
HGBCL，NOS本身即具有异质性，诊断仍是排除性诊断，如有些疾病并不能诊断HGBCL-DH，但却具有中等大小细胞、母细胞样或Burkitt样细胞学形态（图3），也不能划为DLBCL或BL，此种情况罕见，只有固定和保存良好的标本才可诊断，因为必须排除大细胞。具有星空样和/或高增殖指数的DLBCL不应归类为HGBCL，NOS。
既往HGBCL或DLBCL表达TdT时就可划分为淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。然而TdT阳性HGBCL的突变研究支持将该病诊断为“TdT表达”的成熟淋巴瘤，若要与白血病相区分需进行完整的表型和遗传学分析。
BL诊断标准基本未变，但数据趋向于将TdT阳性者从BL中划分出来，这类患者具有不成熟B细胞表型和前体B细胞的分子特征，包括源自VDJ重组所致IG与MYC易位证据，常缺少IGH重排，DNA甲基化模式类似于其他前B细胞急性白血病，再现性NRAS和KRAS突变。基于此命名为MYC-R的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤较恰当，以供临床明确其生物学特征并指导治疗。
12.霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤分类和处于临界诊断标准的疾病是关键问题，结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）与CHL在生物学和临床上存在较大差异，与富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤关系密切，故采纳“结节性淋巴细胞为主B细胞淋巴瘤”（NLPBL）命名。识别NLPBL的组织学变异的意义在于将典型Fan A、B和C模式或1级患者与Fan D、E和F模式或2级患者进行区分。2级患者通常不能形成形态良好的结节模式，T细胞浸润增加，背景小B细胞减少。组织学2级患者可能需要按照DLBCL治疗。NLPBL罕见EBV阳性，临床意义不确定。
CHL的主要亚型保持不变，标准免疫组化包括CD30、CD15、IRF4/MUM1、PAX5、CD20、CD3和LMP1，EBER使用原位杂交。组织学或临床特征不典型时需要更多免疫组化或克隆性研究。
纵隔灰区淋巴瘤（MGZL）这一术语优于“B细胞淋巴瘤，不可分类”，其特征介于DLBCL和CHL之间。MGZL诊断需要满足形态学（高密度肿瘤细胞）和免疫表型标准（至少2个B细胞标记强表达）。尽管与原发纵隔大B细胞淋巴瘤仍有密切的生物学关系，但表达可变CD20的典型结节性硬化型CHL仍被认为是CHL。原发纵隔大B细胞淋巴瘤和结节性硬化CHL的诊断支持MGZL概念，因为这些疾病具有共同的克隆起源。然而临床和基因组数据表明，多数非纵隔GZL与MGZL并不相同，应诊断为DLBCL，NOS。几乎所有EBV阳性DLBCL尽管可能含有霍奇金/Reed-Sternberg样细胞，但在基因组水平与MGZL不同，仍应保留于EBV阳性DLBCL类别。
成熟T细胞和NK细胞肿瘤
1.EBV相关成熟T和NK细胞肿瘤
儿童EBV阳性T和NK细胞LPD现分为4类：种痘水疱病型（HV）LPD、严重蚊虫叮咬过敏、慢性活动性EBV（CAEBV）疾病和儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤。亚洲和拉丁美洲发生率增加。HV LPD既往称为种痘样水疱病型LPD，现在已知所有HV病变都有EBV，表现为暴露于阳光的区域皮肤损伤，有EBV感染的T或NK细胞，血中高水平EBV DNA。一些患者，特别是白人患者疾病稳定，仅累及皮肤（典型HV LPD），有些患者尤其是亚洲和西班牙患者，EBV阳性T或NK细胞累及全身内脏（系统性HV LPD），最终需要与CAEBV疾病类似的治疗。
CAEBV是进行性疾病，≥3个月，此期间血中EBV DNA水平显著增加，在无已知免疫缺陷情况下EBV感染的淋巴细胞浸润器官。该病既往称为CAEBV感染，因这多数成年人有EBV慢性感染，因此“CAEBV疾病”更为可取。既往CAEBV疾病包括EBV感染的T、NK或B细胞，许多B细胞CAEBV患者诊断为潜在原发免疫缺陷，因此CAEBV应仅包括T和NK细胞疾病。南美一些患者表现为面部水肿、血中T或NK细胞高水平EBV DNA和内脏EBV，这些患者应归类为CAEBV疾病而非HV LPD。新的遗传学研究表明，CAEBV疾病与T和NK细胞淋巴瘤的体突变（如DDX3X和KMT2D）相似，表明它是一种癌前状态。EBV基因组包含各种EBV相关肿瘤疾病常见的基因内缺失，但在反应性疾病（如传染性单核细胞增多症）中不能检测到，表明这些突变在EBV相关肿瘤中具有重要作用。
“原发淋巴结EBV阳性T或NK细胞淋巴瘤”是2017WHO分类纳入的一种罕见疾病，是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）, NOS的变体，新的研究发现将该淋巴瘤定为临时分类。常见于老年和/或免疫缺陷患者，缺少鼻部受累，T细胞肿瘤多于NK细胞肿瘤。结局不佳，基因组相对稳定，促进免疫逃逸的免疫途径（PD-L1）上调以及EBV micro RNAs下调。
2.胃肠道结外T和NK细胞肿瘤
原发肠道T细胞淋巴瘤有2种主要类型：肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）和单一形态上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL）。新的免疫表型和基因组数据强调了二者的区别。EATL缺少SYK表达。多数EATL的T细胞受体（TCR）沉默，多数MEITL表达TCR，多源于γδT细胞而非αβT细胞。MEITL中SETD2发生高频再现性改变，导致H3K36三甲基化缺陷，STAT5B、JAK3、TP53和GNAI2频繁突变。II型难治性乳糜泻是EATL前体，已被纳入分类。EATL和II型难治性乳糜泻经常发生STAT3和JAK1功能获得性突变。排除EATL、MEITL和其他PTCL，特别是成人T细胞淋巴瘤/白血病后，恶性原发肠道EBV阴性T细胞淋巴瘤可诊断为肠道T细胞淋巴瘤，NOS。
根据T或NK细胞来源，还有2组胃肠道惰性LPD。T细胞疾病（胃肠道惰性克隆性T细胞LPD）可变表达CD4和/或CD8，部分患者的基因改变支持其克隆性本质。肠NK细胞增殖既往称为NK细胞肠病或淋巴瘤样胃病，现认为是胃肠道肿瘤，称为惰性NK细胞LPD。这2个分类疾病均EBV阴性，浸润胃肠道倾向有限，浅表分布。
3.外周T细胞淋巴瘤，NOS
PTCL，NOS主要为淋巴结淋巴瘤，为排除性诊断（图5）。根据GEP鉴定的1型辅助T细胞（Th1）和Th2细胞，确定了2个分子亚组：PTCL-TBX21和PTCL-GATA3。有研究显示PTCL-GATA3亚组与更差结果相关，基因组更复杂；PTCL-TBX21亚组预后较好，拷贝数改变较少，调节DNA甲基化的基因突变较为频繁；可以通过4个免疫组化标记（TBX21、CXCR3、GATA3和CCR4）区分2个亚组。此外细胞毒性分子表达提示侵袭性PTCLs，NOS亚组，倾向发生于免疫受损患者，以PTCL-TBX21为主。目前不推荐临床常规纳入PTCL，NOS分子分组，需要进一步研究验证。
图5 淋巴结PTCLs的分类流程
4.滤泡辅助性T细胞淋巴瘤
自发现滤泡辅助T细胞（TFH）是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）中肿瘤细胞的对应细胞后，发现了更多表达丰富的正常TFH细胞标记、但却无法诊断为AITL的淋巴结PTCL。2016WHO分类创建了“TFH起源的淋巴结淋巴瘤”类别，涵盖3种疾病：AITL、滤泡辅助性T细胞淋巴瘤和具有TFH表型的PTCL（弥漫或T区模式，无滤泡树突状细胞[FDC]增多）。TFH表型需要表达≥2个正常TFH细胞表型标记，广泛使用的标记有CD10、BCL6、CXCL13、PD1和ICOS。多项研究强调除TFH免疫表型外，这3种疾病还具有共同的遗传背景。调节DNA和组蛋白甲基化基因的功能缺失性突变（特别是TET2[约80%]和/或DNMT3A[约30%-40%]）以及其他证据表明，许多情况下AITL是在克隆造血背景下发展。其他改变包括频繁再现性的RHOAG17V热点突变、IDH2R172突变、与TCR信号有关的基因突变。IDH2突变似仅限于具有特征性的透明大细胞的AITL。此外还报道了几种累及CD28、ICOS和VAV1的致病性融合。总之，与表观遗传学和TCR信号相关的基因突变是TFH起源淋巴结淋巴瘤的共同特征。与其他PTCL相比，这些淋巴瘤对组蛋白去乙酰化酶抑制剂反应更好，表明了TFH表型的临床相关性，因此将起源于TFH的系统性淋巴瘤划分为一类，包括3个亚型：血管免疫母细胞型（AITL）、滤泡型和NOS。根据定义，该分类仅限于原发淋巴结或系统性疾病，不包括原发皮肤的小或中等CD4+T细胞LPD或具有TFH表型的其他特定皮肤淋巴瘤亚型。区分3种TFH淋巴瘤亚型的标准基本不变，主要依赖形态学和免疫结构，尤其是肿瘤微环境和FDC分布。对于滤泡型和NOS TFH淋巴瘤诊断而言，建立TFH免疫表型至关重要，推荐使用5标记组合。由于RHOAG17V或IDH2R172是TFH淋巴瘤的特征，特别是AITL型，NGS研究在TFH淋巴瘤诊断方面具有价值。
5.间变大细胞淋巴瘤
ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）仍是一种独特分类，原发皮肤ALCL和乳腺植入相关ALCL不属于这一类别。诊断标准不变，与ALK阳性ALCL具有共同模式，CD30表达强而均匀，但缺少ALK表达。DUSP22-R ALK阴性ALCL现定义为系统性ALK阴性ALCL的遗传学亚型，主要基于不同的形态、表型、基因组和表观遗传特征。DUSP22-R存在于19%-30%ALK阴性ALCLs中，推荐所有ALK阴性 ALCL进行FISH检测。DUSP22-R ALCL倾向于预后良好，但部分患者可表现为侵袭性，可能与高国际预后指数（IPI）和其他高危临床特征有关。TP63重排与预后不良相关，TP63-R和DUSP22-R罕见共存，需要进一步研究。JAK2-R疾病可能与CHL类似，对诊断是一种挑战。
基于独特的临床、基因组和分子特征，乳腺植入相关ALCL已成为明确分类。病理和临床分期对预后和是否化疗非常重要。形成肿块、包膜浸润和淋巴结受累是不良预后特征。推荐进行包膜切除取样，边缘评估，并使用TNM分期标准。
皮肤淋巴瘤
原发皮肤淋巴瘤有一些重要变化。原发皮肤边缘区淋巴增殖现认为不同于其他MALT淋巴瘤，称为“原发皮肤边缘区LPD”，而非“淋巴瘤”，因其极为惰性，疾病特异性生存近100%，无需积极治疗，但复发常见。与其他部位MALT淋巴瘤相比，原发皮肤边缘区LPD显示出显著差异，该病主要有2种亚型，主要基于是否存在重链、类别转换或IgM阳性。约3/4原发皮肤边缘区LPD有类别转换，主要是IgG+，高达40%表达IgG4，特征包括丰富的反应性T细胞和位于外周的浆细胞。IgM+肿瘤必需排除非皮肤原发疾病。类别转换的患者与IgM+原发皮肤边缘区LPD 很少具有相似性，其特征与典型MALT淋巴瘤更相似。原发皮肤边缘区和原发皮肤滤泡中心淋巴瘤的分子和遗传学研究进一步支持将其作为不同分类。
原发皮肤DLBCL，腿型仍是独特分类，可与MCD/C5型DLBCL、PCNSL、睾丸原发DLBCL和血管内大B细胞淋巴瘤具有相同的分子和细胞遗传学特征。约25%局限于皮肤，预后优于系统性变体。认为原发皮肤DLBCL，腿型是non-GCB/ABC型，但一项研究报告则显示来源细胞异质性较大，MYD88和CD79B突变频繁（研究包括大量GEP未分类患者和Hans算法三阳患者）。与部分HGBCL表达TdT相似，部分原发皮肤DLBCL，腿型患者TdT阳性，但不足以归类为B淋巴母细胞肿瘤。
在皮肤T细胞淋巴瘤生物学、临床和治疗价值方面，有了新的分子和细胞遗传学数据。部分皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤携带胚系HAVCR2突变，其他皮肤T细胞淋巴瘤（包括蕈样肉芽肿和Sezary综合征）中有更多遗传学和表观遗传学变化。原发皮肤T细胞淋巴瘤分类只有一个显著变化。原发皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤，尽管其形态非常单一且不典型，现归类为原发肢端CD8+T细胞LPD，主要因为其病程非常缓慢，一般只需局部治疗或只需观察。虽然20%患者有局部或更广泛复发，但报道中只有1例患者有皮肤外扩散，生存率100%，与治疗方式无关。支持将其与其他CD8+皮肤T细胞淋巴瘤区分的是其肿瘤细胞具有特征性的斑点状CD68阳性。
免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病
医源性免疫缺陷相关LPD包括移植后LPD（PTLD）以及甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂患者发生的LPD。尽管与EBV阳性B细胞LPD有一些共同的组织学特征，但基于临床管理差异，仍保留PTLD作为一个单独亚组。PTLD亚分类（并非所有均为EBV阳性）与2017WHO分类一致。其他医源性免疫缺陷相关LPD研究更为有限，推荐分类类似于PTLD，需要进一步研究。
组织细胞和树突状细胞肿瘤
组织细胞和树突状细胞肿瘤分类已经成熟。对于B细胞和T细胞淋巴瘤的认识源自正常免疫系统发育以及功能亚群的分类，而许多组织细胞增多症最初认为是反应性或炎症状态，包括Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman-Destombes病和朗格汉斯组织细胞增多症。
这些肿瘤的分子发病机制研究表明，它们有共同的途径趋向，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径频繁突变，少部分患者还有PI3K信号通路激活证据。这些认识促进了治疗的进步，可通过靶向治疗抑制RAS、RAF、MEK和MTOR。然而许多已发现的突变不是每种疾病均具有，如BRAFV600E突变可在所有疾病成员中发生，包括孤立的朗格汉斯组织细胞增多症、系统性Erdheim-Chester病以及组织细胞和树突状细胞肉瘤。ALK阳性组织细胞增多症是组织细胞肿瘤中相对较新的成员，有ALK重排，导致信号通路激活。Chan等最先描述细胞具有成熟的组织细胞表型，通常具有泡沫样胞质。婴儿期患者通常为系统性疾病，而成人期患者通常为局限性疾病。
EBV阳性炎性FDC/成纤维细胞性网状细胞（FRC）肿瘤是间充质来源基质细胞的缓慢增殖，并非来源于造血干细胞 ，优先采用肿瘤称谓而非肉瘤是源于其较为惰性。肿瘤细胞EBV阳性，有丰富的炎症背景。脾和肝是最常见部位，也可发生在其他结外部位。
Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood. 2022;140(11):1229-1253. doi:10.1182/blood.2022015851
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