BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的上市彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式。既往研究表明，BTK抑制剂如阿卡替尼联合或不联合抗CD20单抗，可为患者提供持久的缓解, BCL-2抑制剂维奈克拉联合奥妥珠单抗的固定持续时间治疗也有效。在CLL2-BAG研究中，苯达莫司汀、维奈克拉和奥妥珠单抗组成的“BAG”方案治疗CLL患者具有高临床活性且耐受性良好。那么，在“BAG”方案的基础上能否联合BTK抑制剂如阿卡替尼呢？其疗效和安全性又如何？近日，来自德国波恩综合肿瘤学中心的Paula Cramer教授及其团队于Lancet Haematology报告了一项开放标签、多中心、Ⅱ期CLL2-BAAG试验，旨在探讨接受限定时间内苯达莫司汀联合维奈克拉、阿卡替尼和奥妥珠单抗，即“BAAG”方案治疗的复发或难治性（R/R）CLL的MRD检测结果。
研究背景
CLL2-BAG试验采用苯达莫司汀减瘤，序贯二代抗CD20单抗奥妥珠单抗、BCL-2抑制剂维奈克拉维持治疗。其研究结果显示，在29例R/R CLL患者中，26例(90%)患者在诱导治疗结束时出现总体缓解，24例(83%)检测不到微小残留病(uMRD)。然而在8例（28%）患者中发现了残留淋巴结肿大。因此，基于CLL细胞能被BTK抑制剂从归巢龛动员至外周血，并在外周血中被维奈克拉和奥妥珠单抗消除的作用机制，在CLL2-BAG试验治疗方案的基础上联合BTK抑制剂似乎是可行的。
临床前模型显示了伊布替尼与维奈克拉具有协同作用，BTK抑制剂可减少抗凋亡单白Mcl-1和跨膜BCL2样蛋白1的数量，从而提高维奈托克通过BCL2诱导细胞凋亡的能力。
在此，研究者假设三种具有不同作用机制的强效药物联合使用——抗CD20抗体奥妥珠单抗、BTK抑制剂阿卡替尼和BCL2抑制剂维奈克拉，可能会改善患者的缓解深度，并允许更大比例的患者在持续缓解的情况下停止治疗。因此，研究者根据所谓的“sequential triple-T”概念设计了CLL2-BAAG试验，即一种量身定制的靶向治疗，旨在彻底根除微小残留疾病(MRD)。
研究方法
CLL2-BAAG试验是一项开放标签、多中心、Ⅱ期试验，由德国CLL研究组计划并作为研究者发起的试验。18家德国研究中心参与了试验，9家临床研究中心参与了患者招募环节。
该试验纳入了需要进行治疗[根据慢性淋巴细胞白血病国际工作组(iWCLL 2018)标准]的R/R CLL患者，这些患者年龄≥18岁，且ECOG体能状态为0~2,然而如果患者的ECOG体能状态评分为3分但被认为与CLL有关，则同样被允许参加临床试验。
本试验的主要研究终点为诱导治疗后患者外周血中的uMRD率（在最后一个诱导周期开始12周后的最终再分期时进行集中评估）。次要研究终点是减瘤、诱导治疗和维持治疗后的iWCLL缓解以及不同时间点的MRD评估（即基线时、减瘤治疗结束时、开始阿卡替尼治疗前、开始维奈克拉治疗前、中期分期时、初始阶段和以及从第一个周期结束到第五个维持周期结束的维持治疗期间）、安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，研究者还对主要研究终点进行了预定的探索性亚组分析。在获得扩展随访数据后，将对其他次要研究终点进行分析，例如直至最终再分期后6个月达到最佳缓解的患者比例、无事件生存期、无治疗生存期、至下一次慢性淋巴细胞白血病治疗的时间和缓解持续时间。
研究结果
2019年1月14日至2020年6月25日，研究最终纳入了46例R/R CLL患者，其中1例不符合入排标准的患者在2个诱导周期后在活性和安全性分析时被排除。
患者基线特征
截至2021年2月25日（主要研究终点分析的数据截止日期），所有分析的中位随访时间为13.8个月(10.4~18.4)。在45例可分析患者中，32例(71%)为男性，14例(32%)为伴有del(17)(p13.1)或TP53突变患者，34例(76%)伴有IGHV未突变，12例(30%)为复杂核型（表1）。患者既往治疗的中位数为1次（1~2）；最常见的既往治疗方案为氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗以及苯达莫司汀和利妥昔单抗。
表1. 患者基线特征
疗效
在诱导治疗结束后的最终再分期中，所有45例患者均获得缓解，8例患者(18%)达到完全缓解（CR）或骨髓不完全恢复的完全缓解，37例患者(82%)部分缓解（PR）（表2）。34例（76%）患者外周血中达到uMRD(95%CI 61-87，P=0.26)，因此，给定样本量未满足主要研究终点。9/14例伴有(64%)del(17)(p13.1)或TP53突变患者、14/21例(67%)既往接受过治疗（包括靶向治疗）的患者和3/7例(43%)既往接受含维奈克拉治疗方案的患者，均达到了uMRD。
表2. 诱导治疗结束时的缓解情况
苯达莫司汀减瘤后，18例患者中，8例(44%)患者达到PR，7例(39%)疾病稳定（SD），3例(17%)发生疾病进展（PD），但在研究中继续接受诱导治疗。在接受维持治疗的32例患者中，中位治疗周期数为2(1~2)。截至报告时间，5例患者的缓解有所改善，3例患者的MRD转为uMRD，2例从PR改善为CR或骨髓不完全恢复的完全缓解（图1）。在9例因uMRD而停止维持治疗的患者中，所有治疗的中位持续时间为13.8(12.6~14.8)个月。64%的伴del(17)(p13.1) 或TP53突变患者、67%的既往接受治疗（包括靶向药物）的患者和43%既往接受含维奈托克治疗方案的患者均达到uMRD。
图1. 外周血中MRD随着时间的推移而改善
在中位随访时间13.8个月(10.4~18.4)后，2例患者发生Richter转化，但未发生PD和死亡。该研究未达到中位PFS和OS，预估的12个月PFS为94%（95%CI 86~100）。
安全性
截至数据截止时间，45例患者共报告了430起不良事件，包括苯达莫司汀减瘤期间52起(12%)、诱导治疗期间335起(78%)和维持治疗期间38起(9%)。大多数（84%）不良事件为1级或2级，无致死性不良事件。
在苯达莫司汀减瘤期间，17/18例患者(94%)发生任何级别的不良事件。研究者认为22/52起不良事件(42%)与治疗相关。最常见的不良反应是胃肠道疾病（尤其是恶心）和全身性疾病（尤其是疲乏）。
在奥妥珠单抗、阿卡替尼和维奈克拉诱导治疗期间，45例患者中有44例(98%)发生不良事件，其中22例(49%)为3级或4级。最常见的是胃肠道疾病（尤其是腹泻、恶心和便秘）、输注相关反应、血细胞减少（尤其是血小板减少和中性粒细胞减少）和感染。
研究讨论
本文报告了“BAAG”方案，一种序贯联合治疗，在诱导治疗和维持治疗期可选用苯达莫司汀减瘤(B)，随后使用奥妥珠单抗、阿卡替尼和维奈克拉(AAG)方案。研究结果显示，所有45例可评价患者均产生缓解，其中8例患者获得CR。值得注意的是，所有患者均为R/R CLL患者，几乎一半的患者既往已接受过靶向药物治疗，三分之一患者伴有del(17)(p13.1)或TP53突变。四分之三的患者在诱导治疗结束时外周血达到uMRD（但如前所述，无法得出具有统计学意义的差异），仅发生2例Richter综合征转化，未发生PD或患者死亡。在安全性方面，“BAAG”方案未发生非预期或累积毒性，大多数不良事件为1级或2级，不需要减少剂量或中断治疗，并可消退且无后遗症。
CLL2-BAAG试验中发生uMRD的患者较少，可能是因为纳入了大量既往接受过靶向治疗的患者。另一种可能的解释是在“BAG”方案基础上联合了阿卡替尼——BTK抑制剂可将淋巴组织中的CLL细胞动员到血液中，显然在诱导治疗结束时这些细胞未被清除。例如，既往在R/R CLL患者中评价BTK抑制剂和维奈克拉联合治疗的试验中报告的外周血uMRD率为53%~73%，也显著低于CLL2-BAG试验中观察到的维奈克拉联合奥妥珠单抗的uMRD率，支持了该假设。值得一提的是，CLL2-BAAG研究的uMRD率为76%。虽然未达到主要研究终点，但并不一定意味着该方案无效。进一步分析显示维持治疗期间或之后uMRD和CR率增高，这意味着本研究中主要研究终点的时间点可能选择过早。
本研究的局限性在于患者数量较少、入选和排除标准较为开放（例如，没有规定既往治疗的数量和类型）以及进行苯达莫司汀减瘤的患者较少（不到一半）。因此，该研究中患者存在一定的异质性，其接受的个体治疗多于统一治疗，阻碍了对于治疗方案的临床活性分析。
Paula Cramer, Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, et al; Obinutuzumab, acalabrutinib, and venetoclax, after an optional debulking with bendamustine in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL2-BAAG): a multicentre, open-label, phase 2 trial; Lancet Haematol 2022; doi.org/ 10.1016/ S2352-3026(22)00211-3.
责任编辑：Luna
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
