对于不适合接受造血干细胞移植(HSCT)的一线治疗后复发或难治的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者来说，其治疗结局通常较差，治疗选择有限。Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）是一种靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，已于2022年6月24日被美国FDA批准作为二线疗法，用于治疗LBCL成人患者。近期，匹兹堡大学医疗中心Alison Sehgal教授等人在Lancet Oncology杂志上报告了Ⅱ期PILOT研究的最新研究结果，对Liso-cel作为二线治疗在不适合HSCT的复发或难治性（R/R）LBCL成人患者中的抗肿瘤活性和安全性进行了评估。【肿瘤资讯】现特别整理，以飨读者。
背景
侵袭性大B细胞淋巴瘤患者通常接受利妥昔单抗和基于蒽环类药物的一线免疫化疗方案治疗。对于一线治疗应答的患者，其5年生存率可接近75%。但也有30~40%的患者R-CHOP一线治疗失败，其中只有35~52%的患者适合接受大剂量化疗序贯HSCT治疗。然而，即使在适合HSCT的患者中，也只有三分之一的患者会对挽救性化疗产生应答。对于不适合HSCT的患者，目前尚无有效的标准治疗，且既往治疗结局较差（中位总生存期为6个月）。尽管近年来靶向治疗已取得了不俗的进展，但对于此类患者大多是姑息治疗，需要更多的治疗选择来解决未满足的医疗需求。
liso-cel是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+ T细胞以特定比例（1:1）组成。在R/R LBCL患者中，liso-cel不管是作为二线治疗还是≥3线治疗，均优效于标准治疗（挽救性化疗后缓解者进行HSCT）。
研究方法
PILOT研究是一项在美国18个临床试验点进行的开放标签Ⅱ期临床试验，纳入了≥18岁，复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（新发或滤泡性淋巴瘤转化）、伴MYC易位和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（双打击或三打击淋巴瘤）、3B级滤泡性淋巴瘤、以及PET阳性患者。这些患者已接受含有蒽环类和CD20靶向药物的一线治疗，且至少符合一项预先指定的非预期移植标准：年龄≥70岁，ECOG体能状态评分为2，肺一氧化碳弥散量≤60%，左心室射血分数<50%，计算的肌酐清除率（Cockcroft和Gault）<60 mL/min，ALT或AST >2 X ULN。
研究的主要终点是由独立审查委员会评估的总缓解率（ORR），次要研究终点为完全缓解率（CR）、缓解持续时间（DOR）、最佳总体缓解（BOR）、无进展生存期（PFS），无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）
研究结果
2018年7月26日至2021年9月24日（数据截止日期），74例患者接受了白细胞单采，其中61例患者接受了Car-T细胞输注。中位随访时间为12.3个月。
诊断时的患者特征
接受CAR-T细胞输注的患者中，中位年龄为74岁(70~78)，24例(39%)患者为女性，37例(61%)患者为男性。61例患者中16例(26%)患者ECOG体能状态评分为2，33例(54%)为难治性疾病，13例(21%)患者在一线治疗1年内复发，15例(25%)患者在一线治疗12个月后复发。
此外，这61例患者中，41例(67%)仅符合方案规定的6项TNI标准中的一项，包括31例仅符合年龄标准、6例仅符合ECOG体能状态标准、3例仅符合肌酐清除率标准，以及1例仅符合肺一氧化碳弥散量标准的患者。
疗效
49例(80%)患者达到总体缓解，33例(54%)患者的最佳总体缓解为CR（图1）。8例患者由初始的部分缓解（PR）转化为CR。
图1.最佳缓解情况
在中位随访13.0个月(9.5~18.1)时，所有患者的中位PFS为9.3个月（95%CI 4.17-未达到；图2A）。中位随访16.4个月(12.0~18.3)时，所有患者的中位EFS为7.23个月（95%CI 3.22-22.60；图2B）。中位随访17.6个月(11.2~20.4)时，所有患者的中位OS均未达到（95%CI 17.28-未达到；图2C）。中位随访15.5个月时，中位DOR（在49例CR/PR患者中评估）为12.09个月（95%CI 6.24-未达到；图2D）。此外，在33例CR患者中，中位PFS为22.60个月，中位OS未达到，中位DOR为21.65个月（95%CI 12.09-未达到）。在事后分析中，至首次缓解的中位时间为0.95个月(0.92~0.99)，至首次CR的中位时间为0.95个月(0.92~1.05)。
图2.所有患者的PFS、EFS、OS、DOR
随后，研究者在意向性治疗（ITT）人群中进行了敏感性分析（74例接受白细胞单采的患者,并在达到CR/PR的50例患者中评估了DOR），其结果与疗效分析队列的相似。在ITT人群中，50例(68%)患者达到总体缓解，34例(46%)达到CR。中位PFS为10.48个月，中位EFS为8.15个月，中位OS未达到，中位DOR为12.09个月。
此外，在出现疾病进展后接受后续治疗的29例患者中，利妥昔单抗、来那度胺和放疗是最常见的后续治疗方案。
安全性
最常见的治疗后出现的不良事件（TEAEs）为中性粒细胞减少、疲乏、细胞因子释放综合征（CRS）和贫血（表2）。最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。2例患者因TEAEs死亡：1例患者在CAR-T细胞输注后第62天死于COVID-19（研究者认为与CAR-T细胞治疗相关），1例患者在CAR-T细胞输注后第42天死于 COVID-19性肺炎（研究者认为与liso-cel无关）。61例患者中，13例(21%)患者报告了与CAR-T细胞疗法相关的治疗后出现的严重不良事件。
没有不良事件导致治疗中止，没有发生其他治疗相关死亡。
表2. TEAEs(n=61)
30/61例(49%)发生CRS和/或神经系统事件（表3）；19例(31%)发生任何级别的神经系统事件，但所有事件均在5天内消退。未报告4级或5级CRS或神经系统事件。18/61例(30%)的患者发生了≥3级长期血细胞减少。大多数发生≥3级长期血细胞减少的患者在第90天恢复至≤2级。其他特别关注的TEAEs包括5/61例(8%)患者发生的任何级别低丙种球蛋白血症和4例(7%)患者发生≥3级感染。
表3.特别关注的TEAEs（n=61）
在CAR-T细胞输注后90天内，安全性分析队列中未报告第二原发恶性肿瘤、巨噬细胞活化综合征（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）、肿瘤溶解综合征或输液相关反应。CAR-T细胞输注后1年时，18例可获得样本的患者中有11例(61%)可观察到CAR+ T细胞持续存在。
研究讨论
在PILOT研究中，CAR-T细胞疗法在既往预后不良且无根治性疗法的患者中产生了有临床意义的持久缓解。Liso-cel的ORR(80%)和CR率(54%)均较高，CR患者的缓解时间持久（中位DOR为21.6个月）。在所有预先规定的亚组中均观察到缓解，包括具有高风险特征的患者。
在合并症较多的老年患者中，CAR-T细胞疗法的安全性特征与既往研究一致，没有发现新的安全性信号。且不良事件是可管理的，最常见的≥3级TEAEs是血细胞减少；18例(30%)患者在输注后第28天发生≥3级长期血细胞减少，大多数事件在第90天消退。持续性血细胞减少症是CAR-T细胞疗法相关的常见且具有临床意义的不良事件，因此需要进一步分析以确定CAR-T细胞治疗后长期血细胞减少的风险因素。
49%的患者报告CRS和/或神经系统事件，但重度CRS和神经系统事件并不常见。需要托珠单抗或类固醇治疗CRS和神经系统事件的患者比例较低；本研究未使用类固醇预防。
既往已在TRANSCEND NHL 001研究中证实了CAR-T细胞疗法作为R/R LBCL患者≥3线治疗具有良好的疗效和可管理的安全性。最近，在一项预先规定的Ⅲ期TRANSFORM研究的中期分析中也证实了这一点，在计划接受HSCT的难治性或早期复发（起初完全缓解但12个月内复发）LBCL患者中，与标准治疗（获得缓解的患者接受挽救性化疗后再序贯HSCT）相比，CAR-T细胞疗法作为二线治疗具有优效性。PILOT研究的数据则对TRANSFORM研究的结果进行了补充，支持CAR-T细胞疗法可作为二线R/R LBCL患者（包括在不同年龄、体能状态或合并症广泛的患者人群中）的潜在新治疗选择，无论他们是否序贯HSCT。
多项研究表明，HCT-CI（造血干细胞移植合并症指数）可预测异基因造血干细胞移植和自体造血干细胞移植的生存结局：HCT-CI评分≥3分与评分0-2分相比，与患者非复发死亡风险升高(P<0.0001)和生存期缩短(P<0.0001)独立相关。在PILOT研究中，HCT-CI亚组之间的疗效和安全性结局似乎无显著差异。
据其他研究报道，难治性疾病或含利妥昔单抗一线治疗后12个月内复发的患者以及按年龄调整的国际预后指数评分为2/3分的患者，其预后不良。但所有伴有这些高危特征的患者在PILOT研究中均得到了很好的疗效（79%的患者年龄≥70岁，44%的患者HCT-CI评分≥3，43%的患者年龄调整后的国际预后指数评分≥2，54%的患者为难治性疾病，21%的患者在12个月内复发）。
本研究的局限性在于OS的中位随访时间相对较短（17.6个月），需要更长时间的随访来确定CAR-T细胞疗法在该患者人群中的生存获益。此外，由于开放标签、单组设计，本研究受到无对照药物的限制。在研究开展时，该患者人群尚无获批的治疗，标准治疗大多为姑息治疗。自开展PILOT研究以来，靶向治疗（包括Tafasitamab联合来那度胺和Polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗）已显示作为不适合 HSCT的R/R LBCL患者的≥2线治疗的疗效和可耐受的安全性特征。
TRANSFORM研究和ZUMA-7研究证明了CAR-T细胞治疗在计划接受HSCT的难治性或早期复发LBCL患者中的疗效优于标准治疗。PILOT研究则表明在所有亚组患者中均具有抗肿瘤活性，包括不适合移植的早期（≤12个月）和晚期（>12个月）复发患者。
但值得注意的是，尽管各类新疗法已在不适合接受HSCT的患者中显示出一定的疗效，但该患者人群仍尚无明确的标准治疗。
Sehgal A, Hoda D, Riedell A.P, et,al; Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy in adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma who were not intended for haematopoietic stem cell transplantation (PILOT): an open-label, phase 2 study; Lancet Oncol 2022; doi.org/10.1016/ S1470-2045(22)00339-4.
责任编辑：Luna
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