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【中国好声音】天津市第一中心医院赵明峰团队JHO发布CLL-1 CAR-T细胞首次治疗成人R/R AML,疗效显著安全性可接受

2022年08月15日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

复发/难治急性髓系白血病(R/R AML)患者的长期生存率很低。表达CAR的T细胞是血液系统恶性肿瘤很有前途的治疗方法,但CAR-T细胞治疗R/R AML的疗效有限,需要改进。90%以上的AML表达人类C型凝集素样分子1(CLL-1),正常造血干细胞则很少表达。临床前研究显示靶向CLL-1可以治疗AML,临床研究显示CLL-1 CAR-T细胞治疗难治性儿童AML,3/4例获得完全缓解(CR)。7月,天津市第一中心医院赵明峰团队在国际期刊JHO发布首个CLL-1 CAR-T细胞治疗成人R/R AML的临床研究结果,10例成人R/R AML患者CLL-1 CAR-T细胞治疗后均显示出积极疗效和可耐受的安全性。

研究方法

研究旨在评估CLL-1 CAR-T细胞治疗成人R/R AML的作用。患者环磷酰胺(500mg/m2)和氟达拉滨(30mg/m2)持续3天预处理后,输注1-2×106CAR-T细胞/kg。主要终点是剂量限制性毒性的发生率

研究结果

患者特征和CLL-1 CAR-T细胞

10例患者均为成人R/R AML,中位年龄43.5岁(18~73岁),8例复发,其中5例移植后复发,3例从MDS转变为AML。中位治疗线数5(2~10),所有患者在CLL-1 CAR-T细胞治疗之前对末次化疗耐药。所有患者肿瘤细胞中位CLL-1阳性表达率85.2%(50.2%~97.6%)。中位CAR-T细胞感染效率50.53%(23.98%~73.14%)。中位输入CAR-T细胞剂量1.5×106/kg(1×106~2×106)。

安全性

多数患者输液期间出现发热,研究者认为这是与细胞因子释放综合征(CRS)无关的输液相关反应(图1A),发热几乎均发生在输注后4-14天内,与中性粒细胞减少期相关(图1B)。所有患者均发生CRS(图1C,D),4例低级别,6例高级别,6/10和3/10例患者经激素和托珠单抗治疗后CRS得到控制。10例患者均未发生CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)。所有患者均发生严重全血细胞减少,9/10例为3/4级粒细胞缺乏,7/10例为3/4级贫血,7/10例为3/4级血小板减少。患者2输注后获得部分缓解(PR)并接受挽救性造血干细胞移植(HSCT),2个月后死于疾病进展。患者3和7尽管CAR-T治疗后达到CR伴不完全血液学恢复(CRi),却因慢性粒细胞缺乏死于严重感染。患者5因治疗无反应(NR)疾病快速进展而死亡。6例输注后桥接单倍体相合移植的患者(图1G),粒细胞、红细胞和血小板均正常植入,未发生严重感染,因此输注后出现严重粒细胞缺乏时桥接移植可能会逆转此毒性。

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图1  CLL-1 CAR-T细胞输注后外周血标志物和临床结果的变化

疗效

7/10例患者获得CR/CRi(图1G,H)。中位随访173天(15~488天),末次随访结束时有6例患者仍存活。患者1输注后无反应(可能与肿瘤细胞上表达CLL-1较低有关),挽救性HSCT并获得CR,9个月后发现微小残留病(MRD),阿扎胞苷和维奈克拉治疗后MRD阴性。患者6输注后未接受其他治疗,随访期间持续处于CR状态。6例患者输注后中位20天(18-34天)时进行了HSCT,4例(50%)末次随访时仍为CR。

标志物分析

通过流式细胞术评估CLL-1 CAR-T细胞扩增,中位达峰为输注后第12天(6~18天)(图1E)。比较CR/CRi和非CR/CRi患者的CAR-T细胞的扩增峰值,CR/CRi患者的CAR-T细胞比例更高(图1F)。细胞因子水平在输注后有不同程度的增加(图1C、D),非CR/CRi患者的细胞因子和CAR-T细胞检测值相对较低。

总之,CLL-1可能是AML的潜在治疗靶点。尽管可能发生严重的粒细胞缺乏,但CLL-1 CAR-T细胞可使R/R AML患者获得移植前实现CR/CRi的机会,这可能降低复发风险并延长生存。这项研究发现,成人患者输注CLL-1 CAR-T细胞后粒细胞很难恢复,与儿童研究结果不一致,可能源自儿童AML患者造血干细胞的再生潜力。

参考文献 

Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2022;387(6):495-505. doi:10.1056/NEJMoa2203478


责任编辑:Luna  
排版编辑:Luna  


                  

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评论
2022年08月16日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
显著安全性可接受
2022年08月15日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
疗效显著安全性可接受
2022年08月15日
徐宝连
浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科
CLL-1 CAR-T细胞首次治疗成人R/R AML,疗效显著安全性可接受