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李恩孝教授专访：肝胆胰肿瘤研究可圈可点发展之路希望与困难并重

2022年08月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年7月1-2日在济南召开“2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨BestofASCO®2022China”，会议由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办，旨在分享肿瘤学最新进展。会议期间，【肿瘤资讯】特别采访了此次大会肝胆胰肿瘤分会场的评述专家、西安交通大学第一附属医院的李恩孝教授，李教授详细介绍了此次会议中有关肝胆胰肿瘤的亮点研究及其现实意义，并分别介绍了肝细胞肝癌免疫治疗标志物研究与胆道肿瘤治疗研究中面临的问题以及可能的应对措施。

李恩孝

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

CSCO 理事

CSCO胰腺癌专业委员会委员、 GP-NET专委会常委

CSCO胆道肿瘤专委会副主委、中西医结合专委会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国康复医学会肿瘤康复专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

《现代肿瘤医学》编委

BOA/BOC肝胆胰肿瘤研究亮点

李恩孝教授：2022ASCO肝胆胰肿瘤研究进展虽不多，但可圈可点。首先二项肝癌研究值得关注，其中一项研究由我国研究者发起，将HAIC用于局部晚期伴微血管浸润的肝细胞肝癌辅助治疗，可带来长期生存获益，拓展了肝细胞肝癌辅助治疗的范围。众所周知，晚期肝细胞肝癌治疗近年发展较为迅速，从细胞毒性药物到靶向药物到免疫治疗，不断取得新的突破，但辅助治疗方面一直鲜有进展，HAIC用于辅助治疗并取得阳性结果，很具实践意义；另一项值得关注的是KEYNOTE 224研究，结果显示，帕博利珠单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌的有效率16%，中位OS达17个月，重复了初始报告结果，进一步夯实了帕博利珠单抗在晚期肝细胞肝癌中的治疗地位。

其次胆道肿瘤亦有二项研究值得关注。肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌的分子机制分析发现，肝内胆管细胞癌的主要分子改变是FGFR融合基因改变和IDH1/2突变，肝外胆管细胞癌的突出分子改变则表现为KRAS基因突变、HER2基因改变、NTRK基因改变等。这些分子改变的不同为胆管细胞癌分子靶向治疗奠定了基础。这次ASCO会议上FOENIX-CCA2研究报告了其更新结果，该研究采用特异性不可逆的FGFR融合基因抑制剂Futibatinib≥2线治疗晚期肝内胆管细胞癌，近期有效率达到41.7%，是目前靶向FGFR融合基因治疗中近期有效率最高的药物，OS达到20个月。这项研究取得成功的同时也带来更多的思考：靶向FGFR融合基因作为局部晚期肝内胆管细胞癌的转化治疗或新辅助治疗的可行性；一线治疗和术后辅助治疗的可行性；与免疫检查点抑制剂、细胞毒性药物联合的作用。肝外细胞胆管细胞癌HER2阳性率高达21.5%，肝内胆管细胞癌仅3.7%，近年一直在探索抗HER2治疗能否给胆管癌患者带来生存获益，已有研究的有效率20%-40%，中位生存时间6个月。2022 ASCO会议上报告的HERB研究中，采用DS-8201治疗HER2阳性胆管癌的近期有效率达36.4%，中位生存时间7.1个月。最重要的是研究发现，HER2低表达患者的近期有效率亦达12.5%，中位生存时间8.9个月。上述结果表明，胆道肿瘤患者采用ADC类药物抗HER2治疗获益可能更多，为进一步大样本随机对照研究奠定了基础。

最后胰腺癌的治疗也得到很多关注。众所周知，细胞毒性药物治疗胰腺癌不断取得进展，在转化治疗、新辅助治疗和辅助治疗中均取得较好疗效。但晚期胰腺导管细胞癌的细胞毒性药物治疗已达瓶颈，OS仅有1年左右，PFS约7个月，靶向治疗徘徊不前，只有2020年确立了BRCA突变患者奥拉帕利维持治疗的地位。今年ASCO会议上报告了由秦叔逵教授和李进教授发起的、采用尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗KRAS野生型晚期胰腺癌，获得阳性结果。ASCO与会专家高度评价了这项研究，认为它开启了胰腺癌分子靶向治疗新时代。另外一项临床研究采用诱导化疗、同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌也取得阳性结果，开辟了胰腺癌新的临床治疗思路。

肝细胞肝癌免疫疗效预测标志物研究任重道远

李恩孝教授：免疫检查点抑制剂出现后，所有瘤种都在探讨哪些人群可以获益，目前消化道肿瘤中最为明确的只有错配修复缺陷或微卫星不稳定患者可从免疫治疗中获益，近期有效率50%-70%，围手术期治疗可提高长期缓解率。在肝细胞肝癌中，也曾探索过PDL1表达、TMB、浸润淋巴细胞、中性粒细胞和淋巴细胞比值等指标的预测作用，但均不能很好的预测疗效。2018年，FDA通过快速通道批准帕博利珠单抗二线治疗晚期肝细胞肝癌，同时也带来问题，究竟哪些患者更适合该款药物治疗？KEYNOTE 224研究显示，无论是一线还是后线治疗，部分肝细胞肝癌均可显著获益于帕博利珠单抗单药治疗。这项研究探索了PD-L1表达与疗效的相关性，此次ASCO会议上报道的3年随访的最终结果未显示PD-L1表达与帕博利珠单抗疗效间具有相关性。目前肝细胞肝癌的标准治疗如索拉非尼和贝伐珠单抗等都没有明确的预测疗效指标，免疫治疗亦如是，这可能和肝细胞肝癌的微环境相关。首先，大部分肝细胞肝癌与病毒感染相关，炎症反应在肝细胞肝癌的发生发展中发挥重要作用，PD-1或PD-L1表达受制于多种因素干扰，炎症因子的影响是我个人认为最主要的原因；其次，肝细胞肝癌不同于其他实体肿瘤之处在于双重血供的存在和枯否氏细胞的存在，造就了肝细胞肝癌复杂的微环境，因此可能对免疫细胞和免疫调节因子产生影响；第三，抗PD-1或抗PD-L1治疗后导致某些细胞因子如干扰素和白介素等的释放，进而影响PD-L1的表达，进而影响PD-L1检测结果对疗效的预测作用。

寻找有效预测免疫治疗疗效的标志物，我个人认为应从以下三方面着手：第一，通过分析有效病例和无效病例的基因表达差异，尝试寻找免疫检查点抑制剂可能获益人群；第二，在现有分子信号传导通路上寻找新的靶点，尤其是和免疫检查点抑制剂相关的靶点，包括Treg、TAM、MDSC等，寻找其中差异作为疗效预测标志物，目前国内学者报道较多的中性粒细胞和淋巴细胞比值这一指标，我个人认为并不适合作为标志物，因为中性粒细胞受多种因素影响，存在很大偏倚；第三，从临床病理特征如肿瘤分化程度、微血管浸润、瘤栓形成、肝外转移等方面探索对免疫治疗疗效的影响，这需要大量真实世界数据的支持。

胆管癌治疗领域大有作为

李恩孝教授：要更好的治疗胆管癌，目前急需解决的是胆道肿瘤的分子分型。我个人认为消化道肿瘤中除结直肠癌和胃癌以外，对胆道肿瘤，如肝内胆管细胞癌、胆囊癌、肝门部和远端胆管癌的分子改变了解相对较多，根据FGFR融合、IDH1/2突变、微卫星不稳定性、KRAS突变、HER2过表达、BRAF突变、同源重组修复缺陷等改变，有不同学者将胆道肿瘤分为1-3型或者1-4型，并与临床病理特征相关联，结果发现不同分型肿瘤的预后完全不同，如肝外胆管细胞癌4型预后相对较好，生存时间较长，1型预后很差，生存时间很短。差异主要表现在FGFR融合突变患者预后更好，TP53突变患者预后相对较差，而且FGFR抑制剂已经面市，III期研究显示疗效很好，CSCO指南中作为2级推荐。抗HER2治疗除了前面提到的ADC类药物DS8201外，国产的RC48和TDM1在其中的治疗作用有待进一步研究。针对IDH1/2突变的Ivosidenib目前在CSCO指南中也是2级推荐。此外，NTRK在胆道肿瘤中的突变率虽然不足5%，但NTRK抑制剂的近期有效率超过70%，因此虽是少数人群，但却会带来极大获益。BRAF抑制剂联合靶向ERK、MEK、PI3K信号通路的药物也可有效治疗BRAF突变胆道肿瘤。另有不足5%的微卫星不稳定人群，早期KEYNOTE系列研究和CHECKMATE系列研究均已证明单纯抗PD-1治疗的近期有效率达50%。

从以上介绍可以看出，随着分子检测的发展，我们越来越了解肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌的差异，也发现了更多新靶点，针对这些靶点的药物也越来越多。我相信未来5年，胆道肿瘤的靶向治疗会有较大突破。第二，靶向药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗值得探讨，TOPAZ-1临床研究已显示抗PDL1治疗与化疗联合治疗的获益。在秦叔逵教授的研究之后再加入“沈琳和周爱萍TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊对比化疗评价二线治疗晚期胆道癌的有效性和安全性的随机、开放、平行对照、多中心III期临床试验”

责任编辑：Joe
排版编辑：xf

李恩孝教授专访：肝胆胰肿瘤研究可圈可点 发展之路希望与困难并重

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