乳腺癌作为女性健康的重大威胁之一，其治疗策略的不断更新与优化，一直是医学界关注的焦点。在绝经前/围绝经期这一特殊的生理阶段，激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗尤为复杂。激素水平的波动、患者的生育需求、以及治疗方案的选择，都是临床实践中需要细致考量的因素。随着医学研究的深入，新的治疗理念和方法不断涌现，如何将这些前沿进展有效应用于临床，都需要更多的思考和讨论。
【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院左文述教授主持圆桌会议，邀请吉林大学白求恩第一医院范志民教授、山东大学齐鲁医院黎莉教授、聊城市人民医院章阳教授与北京大学第一医院刘荫华教授参与讨论，围绕内分泌治疗的优化策略以及患者个体化治疗方案的制定等热点问题进行深入交流。期待为临床实践提供新的思路和方法，进一步改善患者的预后和生活质量。
CSCO理事会理事
中华预防医学会理事会常务理事
普外中心 乳腺外科
中华医学会外科学分会乳腺外科学组副组长
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
山东大学齐鲁医院肿瘤中心肿瘤内科主任医师
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床专业委员会委员
聊城市人民医院乳腺中心、乳腺甲状腺外科特聘资深专家
主任医师、教授、硕士生导师
英国伦敦大学圣乔治医学院访问学者
中国医促会甲状腺疾病分会常委
甲乳外科首席专家
中华医学会外科学分会常委
绝经前HR+早期乳腺癌患者治疗策略探讨
左文述教授：对于绝经前HR+早期乳腺癌患者，会采取怎样的临床治疗路径？
范志民教授：首先，我国HR+乳腺癌占比较欧美国家略高，约为70%~75%，其中绝经前患者的占比也要更高，因此这是一类需要在临床实践中特别重视的群体。对于绝经前HR+早期乳腺癌患者的治疗，首先需要明确新辅助治疗的选择，包括新辅助化疗与内分泌治疗，其次则是术后辅助治疗的选择。目前临床中，HER2阳性或三阴性患者辅助治疗选择较为明确，而对于HR+患者，则需要探讨化疗或内分泌治疗的选择，近年来对于该类患者是否可豁免化疗存在一定争议，我们也在其中进行了一些探索。
但无论在化疗还是内分泌治疗中，OFS都具有重要的临床价值。在化疗中，OFS可以保护绝经前患者的卵巢功能，而在内分泌治疗中，则通过OFS抑制雌激素生成，达到更好的疗效。如今，已经有大量乳腺癌患者从OFS治疗中获益，我们也在进一步探索个体化的最佳OFS周期。
另一个值得探讨的问题则是内分泌治疗的药物选择，既往三苯氧胺曾经是临床应用的金标准，治疗周期也逐渐由1年、2年、5年延长至10年。后续出现的芳香化酶抑制剂（AI），在绝经后患者中取得了很好的疗效，而为了在绝经前患者中达到同样优秀的疗效，我们则需要联合使用OFS。AI治疗的周期同样伴随着长期的讨论。
随着CDK4/6抑制剂阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利及达尔西利的问世，HR+乳腺癌患者的治疗手段进一步丰富。术后辅助治疗中化疗与内分泌治疗的抉择也进一步个体化，我们需要结合肿瘤浸润情况、大小、分级、Ki-67、年龄、基因检测等结果考虑采取辅助化疗或豁免化疗，结合STEPP评分风险分层制定内分泌治疗的策略。内分泌治疗的周期是否需要进一步延长，这是一个仁者见仁智者见智的问题，一些研究提示了内分泌治疗是一种时长依赖型治疗策略，而非剂量依赖型，即用药5年可有效降低5年的疾病复发风险，因此大多数情况下，在患者可耐受的前提下，对于存在中高危因素的患者，可以适当延长2年左右。当然，未来个体化的辅助治疗策略仍然值得我们进一步的学习和探讨。
绝经前患者的去势治疗，
药物去势帮助患者更好维持生活质量
左文述教授：OFS在绝经期和围绝经期HR+乳腺癌中的应用有哪些具体策略？
黎莉教授：内分泌治疗对于HR+/HER2-的乳腺癌患者是一种非常有效的治疗策略，目前在全球各大指南中都已经获得广泛推荐。在内分泌治疗之前，我们首先要判断患者的绝经状态，并将患者分为绝经后、绝经前或围绝经期。对于绝经前或围绝经期的患者，应首先判断患者的复发风险，对于中高危的患者需要给予OFS，因为雌激素水平影响着HR+乳腺癌肿瘤的发生和发展，因此降低雌激素水平可以在一定程度上控制肿瘤进展，延长患者生存，降低复发风险。OFS常用方法包括药物去势与手术去势。手术去势是一种较为成熟的外科干预方法，但其具有不可复性，对于仍有生育需求的年轻患者，手术去势的不可复性可能会为患者带来很多困扰。近年来，随着乳腺癌发病的逐渐年轻化，我们接诊的很多患者都在30岁~40岁，对于这部分患者而言，如果采取了不可逆的卵巢切除手术，可能严重影响患者治疗后的生活质量和心理健康。因此，如今，药物去势已经得到了广泛的认可，成为业界推荐的OFS方法。
临床研究已经证实，药物OFS可以获得不劣于手术OFS的效果，而且具有可复性。例如患者接受了5年的标准内分泌治疗后，在停药后卵巢功能会逐渐恢复，更好地维持患者的生活质量，对于心血管保护、家庭稳定、患者自身情绪等都有帮助。以戈舍瑞林、亮丙瑞林为代表的药物OFS均已纳入医保，更推出了方便使用的皮下注射3月剂型，每3个月进行一次治疗，患者可以在社区门诊或医院门诊完成治疗，副作用也很小，获得了医生和患者的广泛认可。
联合治疗更需注意不良反应，
绝经前HR+乳腺癌患者治疗中的安全管理
左文述教授：在药物OFS的临床实践中，您会如何做好患者的安全管理？不同类型、规格、剂型的OFS药物选择，对于患者的生活质量会产生怎样的影响？
章阳教授：目前，各大指南中均推荐在绝经前/围绝经期的中高危HR+早期乳腺癌患者中，使用内分泌治疗+OFS的治疗策略。临床实践中，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）是最常用的药物OFS，通常来说GnRHa的安全性、耐受性也较好，患者可以耐受。然而，如今在临床实践中往往采用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+OFS的联合方案，需要特别注意CDK4/6抑制剂的安全管理。
CDK4/6抑制剂的常见不良反应包括腹泻、疲劳、中性粒细胞减少、心电图QT间期延长及间质性肺炎等。其中，中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。CDK4/6抑制剂导致的中性粒细胞减少普遍出现在用药的第1个周期，可能持续3个月以上，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为3～16 天。在CDK4/6抑制剂治疗期间，需要根据患者个体的安全性和耐受性，及时停药、调整剂量或对症治疗。
腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道不良反应。充足的患者宣教有助于腹泻管理，指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻症状并及时就医。轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，调整饮食，少吃多餐，避免刺激性食物。推荐洛哌丁胺作为腹泻的标准治疗，一旦出现稀便即开始使用。当停止腹泻12 h后，应停止使用洛哌丁胺。
QT间期延长同样是部分CDK4/6抑制剂使用中需要警惕的一类不良反应，QT间期延长可能会引起头晕和晕厥，严重时可出现尖端扭转型室性心动过速，甚至可致心室颤动和猝死。因此，需要在治疗开始前、第1个周期的第14天、后续每个周期的第1天及有临床指征时检查心电图和血清电解质（包括钾、钙、磷和镁），同时避免与已知可延长QT间期的药物联用，尽量减少心律失常的风险。必要时需要考虑暂停、降低剂量或中止CDK4/6抑制剂的使用。
总之，GnRHa联合内分泌治疗不会严重影响大部分患者的生活质量，但是部分患者确实因不良事件影响了治疗的依从性，从而影响患者的生存获益。针对性的治疗可以有效地缓解不良事件导致的症状，改善患者的生活质量，提高患者对治疗的依从性，降低乳腺癌的复发风险。
此外，不同的用药剂型也会影响到患者的治疗依从性和生活质量。例如采取更便捷的剂型或长期剂型可以延长患者的治疗间隙，降低患者的就诊次数，在保证疗效的前提下，减少治疗对患者日常生活的影响，帮助患者更好地回归社会。
乳腺癌发病年轻化更强调全程管理，
三月剂型GnRHa助力绝经前患者便捷诊疗
刘荫华教授：目前，OFS在临床中的应用主要在辅助治疗阶段与新辅助治疗阶段。相信OFS药物3月剂型的上市，可以为临床工作带来很大的帮助。3月剂型将为患者提供更便捷的治疗体验，期待未来及早进入医保目录，造福更多患者。
另一方面，如今我们越来越关注OFS的卵巢功能保护作用，吴克瑾教授牵头的一项队列研究便正在探讨乳腺癌患者的生育保护，相关的工作也在逐渐开展。我们希望可以更好地帮助HR+乳腺癌患者在治疗中保护卵巢功能，降低卵巢早衰风险，对于女性生育的重视已经写入了CSCO指南，值得我们都予以关注。
如今，我国乳腺癌的年轻化已经成为趋势，我们将面对更多绝经前的年轻乳腺癌患者，对于这些患者，无论是在辅助治疗还是新辅助治疗中，都希望给予患者更好、更安全的治疗体验。
材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
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