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【JCO】II期PRECIS研究8年随访结果：原发性中枢神经系统淋巴瘤巩固治疗宜使用高剂量化疗联合ASCT

2022年07月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，发表在Journal of Clinical Oncology上一篇题为Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients Age 60 Years and Younger：Long-Term Results of the Randomized Phase II PRECIS Study的文献，报告了II期PRECIS临床研究长达8年的研究结果，评估了60岁及以下原发性中枢神经系统淋巴瘤接受放疗或自体干细胞移植治疗的长期疗效和安全性。

研究背景

既往开展的随机II期PRECIS研究中，新诊断的原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者（年龄18~60岁）接受以甲氨蝶呤为基础的高剂量诱导化疗，然后进行全脑放疗（WBRT）或高剂量化疗（塞替派-白消安-环磷酰胺）联合自体干细胞移植（ASCT），中位随访时间为33个月。诱导治疗产生了70%的总缓解率，两个随机分配的治疗组2年总生存率（OS）相似（WBRT组：75%，ASCT组：66%），但相较而言WBRT后的患者复发较多。WBRT和ASCT方案的2年无事件生存率（EFS）分别为69%和87%。一WBRT亚组患者治疗早期出现认知功能损害，而ASCT后患者的认知功能得到保留或改善。

PRECIS研究33个月的随访结果提示，原发性中枢神经系统淋巴瘤中，相较于WBRT巩固治疗，高剂量化疗联合ASCT方案可能是一种更好的选择。为进一步评估两种治疗策略的优劣，本文献报告了PRECIS研究中位98个月的长期随访结果，评估了长达8年的时间里，WBRT或ASCT方案对患者的长期影响。

研究方法

在2008年至2014年期间，140名18-60岁、免疫正常的新诊断原发性CNS淋巴瘤患者在研究开始时，被随机分配到两组，分别接受WBRT或ASCT作为巩固治疗。诱导阶段在两组都使用了两个周期的利妥昔单抗-甲氨蝶呤-BCNU-VP16-强的松，然后两个周期的利妥昔单抗-阿糖胞苷。完成诱导治疗的患者进入巩固期，接受WBRT（40 Gy）或高剂量化疗，静脉注射塞替派、白消安和环磷酰胺（TBC），然后进行ASCT。

根据IPCG标准评估患者的治疗反应。EFS定义为无复发或死亡事件发生的时间，无论事件原因；次要终点是各组的长期生存率和毒性。数据分析的截止日期是2021年2月。在整个随访过程中，由医生评估患者的神经系统和认知状态评估，直到患者复发。对于在最后一次随访时仍活着或因进展或早期毒性以外的原因死亡的患者，报告其认知和平衡障碍的演变和严重程度。

研究结果

每组有66例患者开始治疗，中位随访时间为98个月（范围：54个月~131个月）。WBRT组和ASCT组随机分配的8年OS分别为58%（95% CI，46 ~ 73）和54%（95% CI，43 ~ 68）。各有53例和44例患者分别完成了指定的WBRT和ASCT巩固治疗。

ASCT治疗后复发风险显著降低（WBRT治疗后24次复发，ASCT治疗后3次复发，HR 0.13，P＜0.001）。ASCT组和WBRT组的8年EFS率分别为67%（95% CI，55 ~ 83）和39%（95% CI，27 ~ 57）（P =0.03；图1）。ASCT和WBRT组的8年OS率中分别为69%（95%CI，57 ~ 85）和65%（95% CI，52 ~ 81）。WBRT组的死亡原因主要为疾病进展（12/18）、神经毒性（4/18）和挽救性治疗诱导的毒性（2/18）；ASCT组中的死亡原因主要为疾病进展（4/14，其中1例患者在ASCT前疾病进展）、ASCT相关毒性（5/14，其中2例患者在ASCT前疾病进展）、第二实体瘤（3/14）、挽救性治疗诱导毒性（1/14）和未确定原因（1/14）。

图1 WBRT和ASCT组的EFS水平

对预后因素的探索性分析显示，诱导治疗结束时疾病稳定/疾病进展状态与的EFS和OS的水平显著相关。神经认知评估显示，随着时间的推移，可在双臂中接受神经认知测试评估的患者比例下降。仅在WBRT组观察到患者的神经认知功能，尤其是执行功能的显著下降；两组MDRS平均总评分在巩固治疗时分别为133分，在10年后WBRT组和ASCT组分别为117分和139分。

在巩固方案后未复发的患者中，WBRT后17/33（52%）和21/33（64%）患者的平衡性和认知能力分别下降，ASCT后3/31（10%）和3/31（10%）患者的平衡性和认知能力分别下降。7例患者在WBRT后发生缺血性卒中，其中2例患者无血管危险因素。4例患者在ASCT后发生第二例实体瘤，其中1例为结肠腺癌，患者既往有管状绒毛息肉病史，伴有轻度至中度不典型增生；1例为重度吸烟患者发生的肺癌。未报告骨髓增生异常综合征或急性白血病。

研究讨论

PRECIS研究的初期报告描述了诱导化疗的失败率，并证实TBC-ASCT方案巩固能更好地控制疾病；以及接受常规WBRT巩固后早期，患者有产生认知障碍的显著风险。本次报告的延长随访证实，ASCT后的复发发生率较低，非进展性疾病患者中TBC-ASCT相关死亡的发生率为7%。长期分析也证实了WBRT后认知和神经功能损害的临床显著风险；一线TBC-ASCT后则没有观察到长期认知障碍。ASCT组的毒性死亡和WBRT组进展后ASCT的成功挽救治疗可能解释了两组最终观察到相似的OS水平。总之，PRECIS试验的长期分析证实，常规40 Gy WBRT在一线治疗中应避免使用，其神经毒性和减少复发的疗效欠佳；宜在一线治疗中行巩固ASCT，以更好地控制疾病。

由于诱导化疗的失败，PRECIS研究仍然受到每个方案组中患者数量较少的限制，需要改进。此外在PRECIS研究中，出现了ASCT后发生第二个实体肿瘤的风险，需要在更大样本的患者队列中做进一步评估。既往研究还提出，不添加环磷酰胺的塞替派、白消安方案可能与TBC一样有效，也能够降低ASCT相关死亡的风险，有待探索。目前，靶向诱导化疗后使用塞替派、白消安而不使用环磷酰胺的HCT-ASCT方案，正在进行临床试验评估（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04446962），研究对象为65岁以下的患者。包括生物标志物和影响分析在内的新的评分指标也在逐步发展中，有望帮助开展新的研究设计、开发新的治疗策略。

参考文献

Houillier C，Dureau S，Taillandier L，et al . Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients Age 60 Years and Younger：Long-Term Results of the Randomized Phase II PRECIS Study. J Clin Oncol. 2022 Jul 14：JCO2200491. doi：10.1200/JCO.22.00491. Epub ahead of print. PMID：35834762.

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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