套细胞淋巴瘤(MCL)常用的一线治疗(1L)为基于大剂量阿糖胞苷的诱导治疗后，进行针对年轻患者的自体干细胞移植(ASCT)，或针对老年患者的多种化学免疫治疗方案。而在实际临床应用中，对于ASCT在年轻患者中的作用以及苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)治疗后序贯利妥昔单抗维持治疗的作用一直存在争议。近期，Peter Martin教授作为第一作者于国际著名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology发表美国大型真实世界研究数据及相关研究结果。【肿瘤资讯】现整理如下，以飨读者。
研究背景
MCL是一种具有高度异质性的淋巴瘤类型，常为侵袭性的临床表现。对于年龄为<65岁的患者，现行指南建议使用含大剂量阿糖胞苷的化学免疫治疗方案进行诱导治疗，随后序贯ASCT进行巩固治疗，再应用利妥昔单抗维持治疗。对于不能耐受强化治疗方案的≥65岁患者，推荐的治疗方案包括BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗) 方案、R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案以及VR-CAP(硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松)方案。
而目前对于患者在应用BR方案治疗后进行利妥昔单抗维持治疗的前瞻性试验证据不足。一项临床试验结果显示，MCL常用1L方案的中位无进展生存期(PFS)为16.6个月（R-CHOP治疗）~109.2个月（R-CHOP/利妥昔单抗+地塞米松、阿糖胞苷和铂类药物联合治疗，随后序贯ASCT）。接受ASCT治疗的MCL老年患者的中位总生存期(OS)为40~70个月，年轻患者的为53~152个月。
在本文中，研究者评价了美国MCL患者的1L治疗模式和治疗结局，并在两个大型独立真实世界研究队列中评估了ASCT对年龄<65岁患者和BR或R-CHOP治疗后应用利妥昔单抗维持治疗对患者的影响。
研究方法
对来自Flatiron Health电子记录衍生的去识别数据库中2011~2021年间诊断的4,216例MCL患者的回顾性数据（主要在美国社区肿瘤学环境中）进行了治疗模式和治疗结果评估。ASCT和利妥昔单抗的疗效结果通过来自12个学术中心的1,168名患者的独立队列中进行验证。
研究结果
基线特征和治疗模式
在Flatiron队列的3,614例患者中，1L时的中位年龄为69.4（范围，27.7~84.6）岁； 接受BR治疗的患者的年龄要大于接受阿糖胞苷方案或R-CHOP治疗的患者（中位年龄分别为73、60和66岁）。MCL国际预后指数(MIPI)评分仅适用于约20%的患者。
2011年至2020年期间，在<65岁的患者(n=1,265)中，最常应用的是含阿糖胞苷的治疗方案(30.5%)，其次是BR方案(28.0%)和R-CHOP方案(22.1%)，23.5%的患者接受了ASCT，20.9%的患者接受了利妥昔单抗治疗。<65岁患者(n=287)接受ASCT前最常见的诱导治疗方案为R-CHOP(21.3%)，BR(19.2%)，利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替给药（18.1%），以及剂量强化利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松与利妥昔单抗联合高剂量阿糖胞苷交替给药(16.4%)。
在≥65岁的患者(n=2,329)中，分别有49.0%和15.2%的患者接受BR和R-CHOP治疗，此外，1.8%和24.3%的患者接受VR-CAP和利妥昔单抗治疗。
在总队列中，3.3%的（3,614例患者中有120例，80例年龄<65岁和40例年龄≥65岁）患者不仅接受了ASCT，还进行了利妥昔单抗治疗。R-CHOP的总体应用率从2011年的32.9%降至2020年的9.7%，而BR的应用率从2011年的19.7%增至2020年的52.9%。在<65岁患者中，利妥昔单抗的应用率从2011年的14.3%增加至2019年的27.2%。≥65岁患者中阿糖胞苷、ASCT或利妥昔单抗的应用未随时间发生显著变化（图1）。
与Flatiron队列相比，在验证性队列(n=1,168) 中的患者更为年轻（中位年龄，62 vs. 69岁），<65岁患者接受ASCT更常见(47%v 23.5%)。
图1.Flatiron研究队列中按年龄和年份列出的套细胞淋巴瘤一线治疗情况
至下一次治疗的实际时间（rwTTNT）和OS
在中位随访45.5（0.03~119.4）个月时， Flatiron队列中1L MCL患者(n=3,614) 的总体中位rwTTNT为24.0个月(95%CI：21.9~26.2)。与≥65岁患者相比，<65岁患者的治疗结局更好，中位rwTTNT分别为22.3个月（95%CI，20.7~24.5）和28.0个月 (95%CI，24.4~34.5；图2A)。
接受BR(n=1,501)和含阿糖胞苷方案(n=514)治疗的患者的中位rwTTNT相似，分别为34.4个月(95%CI：31.1~37.9) 和31.0个月(95%CI：24.2~41.7)，而接受R-CHOP治疗的中位 rwTTNT(n=636)为16.0个月(95%CI：13.2~19.0)。
整个队列的3年OS率为68%(95%CI：66~69)，BR组为68%(95%CI：66~71)，R-CHOP组为74%(95%CI：70~77)，含阿糖胞苷的治疗方案组为73%(95%CI：68~77)（图2B）。
在Flatiron队列的1L MCL患者中，rwTTNT和OS预测因子的MVA显示，年龄较大、ECOG体能状态评分为2分且具有高危疾病特征（例如LDH/正常值上限≥1 vs <1、WBC>10*109/L、巨大肿瘤以及胚样和多形性疾病），与较差的真实世界治疗结局相关。
图2 Flatiron研究队列(A)总体和按年龄、按治疗方案、(B)显示的套细胞淋巴瘤一线治疗患者的rwTTNT和OS
1L BR和R-CHOP后进行利妥昔单抗治疗的作用
在Flatiron队列已接受1L BR或R-CHOP治疗的患者（n=2,138例）中，68.3%的患者(n=1,461例)适合进行利妥昔单抗治疗。在该合适患者队列中，无论患者是否应用利妥昔单抗，诱导治疗的中位持续时间为4.7个月。利妥昔单抗治疗的中位持续时间为19.9个月。BR后进行利妥昔单抗治疗的患者的rwTTNT和OS均显著长于BR单独治疗的患者（HR 1.96；95%CI，1.61~2.38；P<0.001）和（HR 1.51；95%CI，1.19~1.92；P<001；图3A）。
BR联合利妥昔单抗治疗的3年rwTTNT率和OS率分别为74.0%(95%CI，69~79)和84.0%(95%CI，80~88)，而BR单独治疗的3年rwTTNT率和OS率分别为51.0%(95%CI，46~56)和74.0%(95%CI，70~79)。适合进行利妥昔单抗治疗队列的MVA显示，未应用利妥昔单抗、年龄≥65岁、LDH/正常上限≥1、大肿块和母细胞样/多形性形态与rwTTNT和OS显著缩短相关（图3B）。
与Flatiron队列的结果一致，在验证性队列的适合接受利妥昔单抗治疗的患者中观察到BR联合利妥昔单抗治疗方案显著改善了PFS和OS（n=258；图3C）。在接受BR联合利妥昔单抗治疗的患者中，3年PFS和OS率分别为74.2%（95%CI，61.6~83.2）和91.9%（95%CI，81.6~96.5），而在接受BR单独治疗的患者中分别为48.5%（95%CI，30.5~64.3)和73.2%（95%CI，53.7~85.5）。在Flatiron队列和验证性队列中，与R-CHOP单独治疗相比，1L R-CHOP后应用利妥昔单抗治疗改善了患者治疗结局（图3A和3C）。此外，BR联合利妥昔单抗治疗的3年rwTTNT或PFS率在数值上高于R-CHOP联合利妥昔单抗治疗，但3年OS率相似。
图3 适合接受利妥昔单抗治疗队列中的rwTTNT和OS情况
ASCT 在年轻患者（年龄<65岁）中的作用
在Flatiron队列中，在年龄<65岁的患者中，76%的患者（1,274例患者中的962例) 被认为适合接受ASCT。在合适患者队列中，接受ASCT与rwTTNT和OS之间无显著相关性(HR 0.84；95%CI，0.68~1.03；P=0.10）和(HR 0.86；95%CI，0.63~1.18；P=0.4；图4A）。接受ASCT的患者(rwTTNT 65%[95%CI，59~71]；OS 88%[95%CI，83~92]) 和未接受ASCT的患者（rwTTNT 59%[95%CI，55~64]；OS 84%[95%CI，81~88]；图4A）的3年rwTTNT和OS率相似。
在验证性队列(n=511) 中，接受ASCT的患者 (n=328)的3年PFS率为69.6%（95%CI，63.6~74.8），未接受ASCT的患者（n=183；图4B）的3年PFS率为69.0%（95%CI，61.2~75.6）。同样，无论是否接受ASCT，3年OS率也相当。
图4 (A)在Flatiron队列中按是否接受ASCT划分的rwTTNT和OS情况；(B)验证性队列中的PFS和OS情况。
研究讨论
在这项美国大型真实世界研究中，ASCT应用率相对较低（约1/4的患者年龄<65岁）。同样，美国另外两项大型研究也报告了年轻患者的ASCT应用率较低，约为10%~20%。然而，其他来自美国、加拿大和瑞典的几项研究报告显示，年轻患者的ASCT应用率却更高(60%)。这些研究中ASCT的应用率如此不同，说明可能存在多种因素影响患者是否选择接受ASCT，如相关合并症、对诱导治疗的应答有限、临床医生或患者所选择的治疗方案的不同等。此外，包括婚姻状况、教育水平、保险类型或收入情况在内的社会经济因素也可能影响患者的治疗选择。
有趣的是，在2017年至2019年期间，观察到在年轻患者中利妥昔单抗的应用率略有增加（较2011年约增加17%）。而近三分之二年龄≥65岁患者接受了BR、R-CHOP和VR-CAP治疗方案。BR是老年患者最常用的1L方案（2011年至2020年间从27.1%增加至60.8%），但随着时间的推移，R-CHOP的应用率趋于下降。这些观察结果表明，临床医生需要在临床实践中注意治疗方案的制定，为患者选择最适的治疗方案。
Flatiron队列的疗效结果似乎比其他观察性研究更差，特别是在年龄<65岁且中位rwTTNT 为28.0个月的患者中。其中一个可能的解释是，年轻患者在开始1L后或开始后续治疗的6个月内死亡的比例（近四分之一）高于既往临床试验中所报告的比例，这也反映了临床试验和临床实际治疗中治疗方案的选择还是有一定差距的。尽管Flatiron Health数据库中没有纳入改变治疗方案选择的具体原因，但可能的原因有患者原发性难治性疾病、对诱导方案的应答有限或治疗不耐受等。但值得一提的是，临床实际治疗中1L BR（中位rwTTNT为34.4个月）和 1L R-CHOP（中位rwTTNT为16 个月）的PFS与既往临床试验中所报告的一致。
该研究的一项重要发现是，与单独进行BR治疗相比，1L BR联合利妥昔单抗治疗与rwTTNT和OS的显着改善相关，这些发现在其他独立队列中得到验证。随机临床研究结果显示，R-CHOP或ASCT后的利妥昔单抗维持治疗改善了患者治疗结局，而StiL-NHL7-2008 MAINTAIN 试验未显示1L BR后利妥昔单抗维持治疗对PFS或OS的显著获益。在MAINTAIN试验中，BR治疗对照组（无利妥昔单抗）的中位PFS为4.5年，长于StiL-NHL1-2003研究中公布的3年中位PFS，但鉴于样本量相对较小，这两个试验之间的差异尚不具参考意义。然而值得注意的是，在E1411试验中，接受BR诱导治疗后进行2年利妥昔单抗治疗的患者获得了大约64个月的中位PFS。在SHINE试验中（NCT01776840），评估添加硼替佐米/来那度胺或伊布替尼是否可以进一步改善BR联合利妥昔单抗治疗为骨架的治疗方案的疗效，可能也将提供答案。
此外，研究者对两个独立队列的分析显示，在符合接受ASCT的患者中，无论接受何种特定类型的诱导治疗（基于阿糖胞苷的治疗方案、BR或其他），均没有明显的rwTTNT或OS获益。尽管这些发现与支持ASCT具有生存获益的临床试验数据存在明显矛盾，但一些注册研究报告的证据与本文的发现一致。瑞典淋巴瘤登记处（n=592）最近的一项研究报告显示，在调整诊断年龄、性别和诊断年份后，接受ASCT的与接受BR治疗的OS或相对生存率没有差异。美国的一项大型真实世界分析表明，尽管从2005年到2017年，ASCT的应用率从大约10%增加到大约20%，但3年OS或生存率基本保持不变，约为82%~86%。正在进行的随机临床试验，例如European MCL Network Triangle（NCT02858258）和 E4151（NCT03267433）目前正在评估ASCT的作用，我们必须等待这些研究的结果才能得出最终结论。然而，这里提供的观察数据提示，在年轻患者中进行探索不需要ASCT的临床试验的可能性。
这项回顾性分析具有以下优势：患者数量多，反映了社区和学术中心常规临床实践中的患者治疗模式和治疗结局，并纳入了一个独立的验证队列来确认研究结果。然而，这些因素并不能否定存在与回顾性分析相关的局限性和潜在的偏倚。首先，本研究中患者基线特征数据缺失，这限制了研究者推导 MIPI/组合MIPI和Ki67评分。其次，Flatiron 队列中没有肿瘤相关缓解数据，研究者不得不使用rwTTNT来定义患者是否适合进行ASCT或利妥昔单抗治疗。再次，两个数据库都没有记录患者在真实世界中选择治疗方案的意图。最后，利妥昔单抗或ASCT的应用不是随机的，未描述在开始诱导治疗或使用利妥昔单抗或ASCT时，因考虑患者或疾病因素（如MIPI）而调整治疗选择的影响或意图。因此，该结果受到剩余偏差的限制，包括选择偏倚和永恒时间偏倚。
综上所述，本文从两个大型回顾性队列中获得的研究结果为未来设计评价MCL新治疗方案的试验提供了更多的方向。首先，应该持续关注开发可以在常规和临床实践中提供和开展有效的治疗方法。其次，研究数据表明，应仔细权衡每位患者的ASCT风险和收益比，并且未来在年轻患者中进行探索不需要ASCT的试验可能是合理的。此外，对于对常用的化学免疫治疗方案1L BR有应答的患者，接受利妥昔单抗治疗获得的显着生存获益应被视为MCL 患者的常规治疗方案选择。
Peter Martin; Jonathon B. Cohen; Michael Wang; et al. Treatment Outcomes and Roles of Transplantation and Maintenance Rituximab in Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma: Results From Large Real-World Cohorts. Journal of Clinical Oncology on June 28, 2022: DOI https://doi.org/10. 1200/JCO.21.02698.
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