EGFR-TKI开启了非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗大门，目前，EGFR-TKI已呈现“三代同堂”的格局，单药/联合治疗研究百花齐放，对于可切除NSCLC，EGFR-TKI辅助治疗亦高歌猛进。近日，广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授和卢红莲教授团队在Expert Opinion on Emerging Drugs杂志上发表了一篇汇总EGFR突变NSCLC现有治疗方案以及正在进行中的2~3期临床试验的综述，为我们详尽梳理并展望该领域的未来发展。
本文上篇将带来：
▶三大需求：EGFR突变NSCLC患者的核心临床需求；
▶三代同堂：一/二/三代EGFR-TKI的关键研究汇总；
▶1+1>2：EGFR-TKI联合治疗的探索之旅；
▶双桂联芳：EGFR 20ins的两大新药选择；
▶谱写新章：EGFR-TKI辅助治疗打开早期NSCLC的治疗格局。
三大需求：CNS活性、克服耐药、EGFR罕见突变拥有更多治疗选择
EGFR突变可见于40%~50%的东亚人群和10%~17%的高加索人群，是NSCLC最常见的驱动基因突变之一。80%~90%的EGFR突变患者为经典突变，包括19del和21L858R，大多数患者接受第一或二代EGFR-TKI治疗9~12个月，或接受第三代EGFR-TKI治疗18个月左右出现耐药。目前，已经明确多种耐药机制，主要可分为EGFR依赖性耐药（on target）、EGFR非依赖性耐药（off target）（绕过EGFR信号通路的突变和组织学转化）和未知耐药三大类。耐药机制发生率方面，50%的患者可出现T790M突变，5%~20%的患者可出现MET扩增，14%的患者可转化为小细胞肺癌（SCLC）。
第三代EGFR-TKI可以克服T790M耐药，但也会导致更为复杂和少见的耐药谱，on target的耐药机制包括EGFR C719X、G724S、L718Q、S768I突变等，off target的耐药机制包括MET扩增、HER2扩增、SCLC转化等。因此，必须开发具有更好的中枢神经系统（CNS）活性、抑制C797S或MET扩增等获得性耐药机制的新一代EGFR-TKI。为了延缓或克服耐药问题，EGFR-TKI联合抗血管生成治疗或化疗进行了临床探索。此外，针对EGFR罕见突变，传统EGFR-TKI的疗效有限，因此这方面也存在很多尚未满足的临床需求。
三代同堂：一/二/三代EGFR-TKI的关键研究汇总
一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。多项研究显示，一代EGFR-TKI对比化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC可带来更高的客观缓解率（ORR）、更长的无进展生存期（PFS）和更优的生活质量（QoL），但是可能由于交叉治疗的缘故，一代EGFR-TKI并没有带来总生存期（OS）获益。尽管如此，2015年吉非替尼率先获批一线治疗适应证，目前，吉非替尼和厄洛替尼已全球获批，埃克替尼仅在中国获批。
表. 一代EGFR-TKI关键研究汇总
二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达可替尼。在Lux-Lung 7研究中，阿法替尼头对头比较吉非替尼带来OS数值上的改善，但未达到统计学显著性意义。值得注意的是，相对于其他EGFR-TKI，阿法替尼治疗EGFR罕见突变也很有效，Lux-Lung 2、3、6研究事后分析显示，阿法替尼治疗S768I、G719X和L861G等EGFR罕见突变的ORR达50%。一项探索阿法替尼对比化疗一线治疗EGFR罕见突变NSCLC的Ⅲ期ACHILLES/TORG1834研究正在进行中。
达可替尼方面，ARCHER 1050研究首次显示达可替尼对比一代EGFR-TKI带来显著OS获益，但是该研究并未纳入CNS转移和EGFR罕见突变患者。此外，达可替尼组的毒性显著更高，51%的患者经历了≥3级不良事件（AE），因此，达可替尼的临床应用目前仍存在争议，但不失为一种选择。
表. 二代EGFR-TKI关键研究汇总
三代EGFR-TKI包括奥希替尼和近年获批的国产EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼。AURA3研究表明，奥希替尼二线治疗既往EGFR-TKI经治且T790M突变阳性患者的PFS优于化疗。FLAURA研究表明，奥希替尼一线治疗的PFS和OS均显著优于一代EGFR-TKI，奥希替尼成为首个基于分层检验对比一代EGFR-TKI具有显著OS获益的TKI药物。FLAURA研究也纳入CNS转移患者，奥希替尼可有效穿透血脑屏障，此外，进一步评估奥希替尼颅内活性的OCEAN和BLOOM研究提示，奥希替尼加倍至160mg也是一种治疗选择。基于这些研究结果，奥希替尼在全球范围内成为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗优选。国产阿美替尼和伏美替尼的相关关键研究将在下篇“竞争激烈的赛道——三代EGFR-TKI”中展开介绍。
表. 三代EGFR-TKI关键研究
1+1>2：EGFR-TKI联合治疗的探索之旅
1、EGFR-TKI联合化疗
有学者认为，在EGFR-TKI中加入化疗可能会推迟EGFR-TKI治疗获得性耐药性的出现。JMIT研究是第一项展开相关探索的Ⅱ期研究，吉非替尼+化疗相比单纯吉非替尼延长了PFS，但没有统计学意义。在NEJ009研究中，吉非替尼+化疗相比单纯吉非替尼延长了PFS和OS，并提高了ORR，然而联合治疗也增加了毒性。一/二代EGFR-TKI联合化疗取得了令人鼓舞的结果，而三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗在一项Ⅱ期研究中表现不佳，导致这一结果的原因可能是，与一/二代药物不同，奥希替尼具有髓系毒性，当与化疗联合使用时，毒性太强导致患者无法继续治疗，而奥希替尼单药可以持续治疗。另一项探索奥希替尼+化疗疗效与安全性的Ⅲ期FLAURA2研究安全性结果显示，奥希替尼+化疗具有可控的安全性和耐受性，支持进一步进行FLAURA2研究。未来，该研究结果将有助于奠定其在EGFR联合治疗策略中的地位。
由于EGFR-TKI联合化疗的严重毒性作用和临床试验中报告的具有争议的结果，因此，该联合治疗方案尚未在临床实践中获得批准。目前，EGFR-TKI单药治疗是首选的一线治疗方案，化疗是对奥希替尼耐药或对一/二代EGFR-TKI耐药且无T790M突变患者的唯一治疗选择。
表. EGFR-TKI联合化疗关键研究汇总
2、EGFR-TKI联合抗血管生成治疗
贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体，EGFR-TKI联合贝伐珠单抗可以延缓EGFR突变晚期NSCLC获得性耐药的发生，延长PFS。在CTONG 1509研究中，贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T）一线治疗较单纯厄洛替尼带来更好的疗效，值得注意的是，21L858R亚组患者接受A+T治疗的PFS更好。另一项NEJ026研究同样使用A+T对比单纯厄洛替尼一线治疗，PFS获益并达到主要研究终点。 RELAY研究应用雷莫西尤单抗+厄洛替尼对比单纯厄洛替尼一线治疗，提高患者PFS。因此，贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗+厄洛替尼均改善患者PFS，并获批一线治疗EGFR突变晚期NSCLC。
表. EGFR-TKI联合抗血管生成治疗关键研究汇总
双桂联芳：EGFR 20ins的两大新药选择
EGFR 20ins属于罕见突变，约占所有NSCLC的1%~2%和EGFR突变的10%。NSCLC中，最常见的插入位于Asp770（28.7%）之后，其次为氨基酸编码766~775区域的Val769（20.5%）、Pro772（17.2%）和His773（14.0%）。不同于EGFR常见突变，EGFR 20ins对传统EGFR-TKI的敏感性不佳。近期，一些新药显示出颇具潜力的疗效。
1、Amivantamab（JNJ-372）
Amivantamab是一种同时靶向EGFR和MET的特异性双抗。在Ⅰ期CHRYSALIS研究中，Amivantamab后线治疗的ORR达40%，中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月，中位PFS为8.3个月，疗效优异且毒性低。值得注意的是，无论20ins的插入位置如何，患者的临床获益都一致。因此，2021年5月21日，Amivantamab成为美国FDA首款批准用于治疗EGFR 20ins的药物。Amivantamab进一步治疗这类患者的研究（NCT04077463）目前正在进行中。
2、Mobocertinib（TAK-788）
Mobocertinib是另一种靶向EGFR和HER2 20ins的小分子TKI药物。在Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02716116）中，Mobocertinib治疗28例既往经治的EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者，ORR达43%，中位DoR为13.9个月，中位PFS为7.3个月。此外，在Ⅱ期EXCLAM研究中，对于114例铂类化疗经治患者，其中25%的患者既往还接受过TKI治疗，Mobocertinib治疗的ORR达28%，中位PFS为7.3个月。基于这些研究结果，2021年9月，Mobocertinib也被美国FDA批准用于治疗含铂化疗后疾病进展的EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者。
谱写新章：EGFR-TKI辅助治疗打开早期NSCLC的治疗格局
既往，辅助化疗是NSCLC根治术后的标准治疗方案，可提高患者5年OS率约5%。鉴于EGFR-TKI在晚期NSCLC中的优异疗效，临床开始探索对早期NSCLC应用EGFR-TKI辅助治疗的疗效。BR.19和RADIANT研究由于缺少EGFR突变患者而未显示出PFS显著获益，此后，相关的Ⅱ期（SELECT和EVAN研究）和Ⅲ期研究（ADJUVANT-CTONG 1104、EVIDENCE和IMPACT研究）针对性选择EGFR突变NSCLC并展开研究，结果显示，一代EGFR-TKI对比化疗辅助治疗可带来显著的无病生存期（DFS）获益。
CTONG 1104是此类研究中的第一项Ⅲ期研究，研究达到DFS主要终点，虽然吉非替尼组相比化疗组的OS未具有显著性差异，但是在接受根治术的ⅡB~ⅢA期NSCLC中，观察到了相比历史数据最好的结果之一。EVIDENCE研究使用埃克替尼辅助治疗，显示出类似的DFS获益；IMPACT研究吉非替尼辅助治疗对比化疗在数值上显示出DFS获益，但DFS和OS均没有显著性差异。
表. 一代EGFR-TKI辅助治疗关键研究汇总
ADAURA研究使用奥希替尼对比安慰剂，主要研究终点方面，Ⅱ~ⅢA期患者的DFS得到显著延长，疾病复发或死亡风险降低83%。因此，奥希替尼获得美国FDA和中国NMPA批准，用于EGFR突变早期NSCLC的术后辅助治疗。
表. 三代EGFR-TKI辅助治疗研究
晚期NSCLC方面，一至三代EGFR-TKI单药/联合抗血管生成药物/联合化疗，可显著延长EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS，而奥希替尼可改善患者的OS。晚期NSCLC的5年OS率据报道可达40%。既往研究表明，除EGFR 20ins之外，大多数EGFR罕见突变仍对EGFR-TKI敏感。目前，EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准一线治疗，2018年1月15日，美国FDA批准阿法替尼用于EGFR罕见突变晚期NSCLC的一线治疗。
早期NSCLC方面，多项研究证实EGFR-TKI辅助治疗可延长EGFR突变ⅠB~ⅢA期可手术NSCLC患者的DFS。ADAURA研究显示，奥希替尼辅助治疗显著降低80%以上的疾病复发或死亡风险，并获批相关适应证。
目前，EGFR突变患者的治疗研究方向主要集中在三个方面：EGFR罕见突变亚型NSCLC、脑转移和基于EGFR-TKI的联合治疗。下篇将盘点三/四代EGFR-TKI、ADC药物、20ins其他新药等最新研究进展和未来展望，敬请期待！
Lu HL, Jie GL, Wu YL. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy for the treatment of non-small cell lung cancer: a review of phase II and III trials. Expert Opin Emerg Drugs. 2022 Apr 14:1-16.
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