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【JCO】对于华氏巨球蛋白血症的管理需要基于最佳循证医学证据进行个体化管理

2022年07月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）被认为是一种与任何大小免疫球蛋白M（IgM）单克隆蛋白相关的淋巴浆细胞性淋巴瘤。在国际权威杂志Journal Of Clinical Oncology上Morie A. Gertz教授对基于最佳循证医学证据进行WM个体化管理发表了个人的观点，【肿瘤资讯】特对文章关键内容予以整理，以飨读者。

WM患者特征

绝大多数WM患者会表现为进行性贫血以及中度的淋巴结肿大，由于大IgM单克隆蛋白的特性，患者偶可出现高粘滞相关的症状。目前WM无法治愈，因此，针对WM的治疗也仅限于有症状的患者。目前，尚无特定的需要接受治疗的IgM阈值，部分所谓的冒烟型巨球蛋白血症在出现贫血和高粘滞综合征之前，可能会进行数年的观察等待。无症状的WM患者需要定期监测，观察病情变化，以便随时进行治疗干预。目前已经有在线工具，可以根据患者的骨髓浸润百分比、IgM蛋白水平、β2 微球蛋白水平、血清白蛋白水平估计中位进展时间。14%的WM患者存在克隆性造血，而在出现冒烟型巨球蛋白血症时，会增加出现症状的风险。

四种可能具有IgM单克隆蛋白患者的情况

具有IgM单克隆蛋白的患者主要是下面四类之一：

其一，意义不明的IgM单克隆丙种球蛋白病（MGUS），此类患者完全无症状，通常是偶然发生
其二，冒烟型巨球蛋白血症，符合巨球蛋白血症的标准，但是，患者无症状
其三，IgM相关疾病，包括IgM淀粉样变性、冷凝集素病、Ⅱ型冷球蛋白血症和IgM介导的MGUS神经病变，这些都与高滴度髓磷脂相关糖蛋白抗体相关
其四，有症状的巨球蛋白血症。

在共识中，对于此类患者，开始治疗的适应症包括：血红蛋白低于10g／dL；血小板计数低于100000/ml（由于骨髓浸润淋巴浆细胞性淋巴瘤）；有症状的高粘血症最常表现为口鼻出血或视网膜出血，并且，较少出现中央静脉阻塞；对于IgM相关性疾病，当出现症状时，符合治疗干预条件。WM国际预后评分见表1，当前学界颇为感兴趣的是LDH缺失在预后评估中的价值。

表1: WM国际预后评分

WM治疗现状以及梅奥诊所mSMART指南建议

在治疗前，临床医生应该明确患者是否的确需要治疗。对于无症状的患者，不应以IgM阈值作为需要治疗的考量点。无症状患者通常只需要进行数年的监测，而不予治疗，这样可以避免药物给他们带来太多的毒性。
对于需要治疗的患者，亦缺乏Ⅲ期临床研究进行治疗方案的对比。这是由于需要治疗的WM患者具备异质性，例如：共患病、药物购买成本、给药方式等，都存在不同，而这些不同可能会导致交叉研究产生不准确的研究结果。

美国国家癌症中心发布了新诊断巨球蛋白血症治疗指南：在该指南中一共列出了五种优选的初始治疗方案，而且，五种方案的权重都一样，这些方案中的药物包括：

利妥昔单抗、环磷酰胺和地塞米松。在既往的研究中，虽然利妥昔单抗＋苯达莫司汀已经与R-CHOP方案进行了比较，但是，并未与地塞米松＋利妥昔单抗＋环磷酰胺进行比较，而在一项Ⅲ研究中显示，与利妥昔单抗＋苯达莫司汀相比，地塞米松＋利妥昔单抗＋环磷酰胺具有更短的无疾病生存时间（PFS），而且，该治疗方案也会升高烷基化诱导骨髓肿瘤的发生风险，因此，利妥昔单抗＋苯达莫司汀或许是更为合理的治疗选择。
对于既往未经治疗的WM患者，在治疗选择上以硼替佐米、伊布替尼／赞布替尼以及苯达莫司汀为基础的治疗方案为主。其他推荐的治疗方案一共有10种，其中，利妥昔单抗单药被认为是较差的选择，而三种基于嘌呤核苷类似物的方案，不应该作为初始治疗药物，因为该方案不仅会导致强烈的免疫抑制，而且，还会增加转化为大细胞淋巴瘤以及发生治疗相关髓系肿瘤的风险。

梅奥诊所mSMART指南：

对于无症状的WM患者，强调停止治疗，仅在存在IgM介导的周围神经病变和2型混合冷球蛋白血症的WM患者中使用利妥昔单抗单药进行治疗。
对于有症状的患者，主要的治疗选择有两类，其一是利妥昔单抗＋苯达莫司汀，该方案是一种不超过6个月的固定持续治疗，但是，可以带来78个月的中位治疗持续时间，而且，不需要利妥昔单抗进行维持治疗。由于存在MYD88或CXCR4的WM患者对于治疗的反应率相似，因此，并不需要了解患者的基因突变情况。该方案的治疗相关毒副反应主要是骨髓抑制，而在治疗后6年时间之中，治疗相关骨髓瘤的发生风险为1%。
其二是Zanubrutinib，该药最大的优势是可以选择口服给药，而且具有相似的高治疗反应率。该药物给WM患者所带来的中位缓解持续时间尚未达到。根据现有可用数据显示，Zanubrutinib为持续给药，同时，并未给患者带来第二原发肿瘤的风险。根据Aspen研究显示，Zanubrutinib治疗可以给患者带来腹泻（21.8%）、出血（50.5%）和感染（69.3%）。