蕈样肉芽肿是皮肤T细胞淋巴瘤最常见的类型，这种异质性疾病以恶性T细胞的克隆扩张为特征，主要影响皮肤。蕈样肉芽肿可从斑块、肿瘤和红皮病的形式惰性进展，最终影响淋巴结和内脏器官。临床尚无根治蕈样肉芽肿的治疗方法，提高患者生活质量、缓解疾病症状的皮肤治疗仍是目前的早期治疗标准。6月，发表在The Lancet Haematology上一篇题为Activity and safety of topical pimecrolimus in patients with early stage mycosis fungoides（PimTo-MF）：a single-arm，multicentre，phase 2 trial的文献，评估了局部吡美莫司治疗早期蕈样肉芽肿患者的活性和安全性，并初步探索了影响疾病发展及耐药的信号通路及相关因子。
研究背景
局部钙调磷酸酶抑制剂能够抑制钙调磷酸酶活性，进而抑制促炎细胞因子的合成。该类药物现已被批准用于治疗特应性皮炎，虽然其适应症已广泛扩展至用于其他皮肤疾病，但依然很少被应用于蕈样肉芽肿。
基础研究已经证实，蕈样肉芽肿中TCR-PLCG1、JAK-STAT、MAPK、p53和TCR-NF-κB等信号通路均存在基因改变；与疾病进展相关的因素，包括JAK激酶、STAT3和STAT5的频繁突变或扩增等，均有望成为治疗的潜在靶点。本研究首次对PLCG1突变进行了探索，发现4%~21%的皮肤T细胞淋巴瘤患者存在PLCG1突变。该突变可组成性激活钙调神经磷酸酶信号通路，通过促进肌醇磷酸的产生和诱导下游NF-κB、AP-1和NFAT转录活性发挥作用；体外阻断PLCG1信号通路能够导致皮肤T细胞淋巴瘤细胞的增殖和活力降低。以上发现提示，钙调磷酸酶抑制剂有望应用于皮肤T细胞淋巴瘤患者。基于此初步结果，该研究评估了局部吡美莫司在早期蕈样肉芽肿患者中的活性和安全性，并探索了患者临床反应与基因表达和组织生物标志物水平之间的关联。
研究方法
这项单臂、多中心、2期试验PimTo-MF纳入了来自西班牙6个医疗中心的患者，使用1%吡美莫司乳膏治疗；每天两次用于皮肤蕈样肉芽肿病变，连续治疗16周。每个月（在吡美莫司治疗期间的第0、4、8、12和16周）监测患者的不良事件、感染迹象和继发性肿瘤；在随后的随访中，每8-12周监测不良事件。该研究还通过免疫组化和基因检测，评估了治疗前后病变组织生物标志物的表达，涉及TCR–PLCG1–NFAT、JAK–STAT及NF-κB信号通路；同时验证了PLCG1突变的存在及其功能。
PimTo-MF研究的主要终点是意向治疗人群的总体缓解率，包括部分缓解或完全缓解。次要终点包括：安全性（不良事件）、反应时间（从治疗开始到部分反应或完全反应的时间）、反应持续时间（从部分反应或完全反应到疾病进展或复发的时间）、无病生存期（在完全反应的患者中，从完全反应到疾病进展或任何原因死亡的时间）、进展时间（从治疗开始到疾病进展或因蕈样肉芽肿死亡的时间），无进展生存时间（从治疗开始到疾病进展或因任何原因死亡的时间），以及继发性肿瘤。探索性终点是潜在的生物标志物，旨在阐明吡美莫司治疗蕈样肉芽肿过程中耐药性的发生机制。
入组标准：
年龄至少18岁
既往或当前活检病理证实为早期蕈样肉芽肿（IA-IIA期）
ECOG评分0-1
器官功能尚可（血红蛋白≥9 g/dL；白细胞>1500 / mL；血小板≥75 000 / mL；胆红素<1.5倍正常者上限[ULN]；肌酐≤2倍ULN，肌酐清除率>60 mL/min；AST和ALT≤3倍ULN）。
研究结果
吡美莫司治疗的疗效及安全性
2015年3月1日至2016年9月30日，PimTo-MF研究共纳入39例早期蕈样肉芽真菌病患者。入组患者中位年龄为51.5岁（IQR 45.0-62.5），人群以男性为主（24例，62%）；大多数患者为IA期（26例，67%）。
疗效方面，经吡美莫司治疗后，39例患者中有22例（56%）达到总体缓解，28例（72%）皮肤病变得到改善；IA期（26例中14例，54%）和IB期（11例中8例，73%）患者均有部分或完全缓解，而IIA期（2例中0例）患者均未达到缓解。1例患者在治疗期间达到全面的完全缓解，其无病生存期为14周；另外3例患者在停用吡美莫司后的11-46周随访中达到完全缓解，没有进行其他治疗。中位缓解时间为8.6周（95% CI 7.2 ~ 10.8），中位缓解持续时间为19.1周（16.7 ~31.3）；中位无进展生存期为20.4周（95% CI 16.0~32.1）。10例患者发生疾病进展，中位进展时间为20.4周（17.8 ~ 41.7）；其中1例患者在开始使用吡美莫司治疗25周后，进展为肿瘤。
安全性方面，局部吡美莫司耐受性良好，未观察到4级或5级不良事件，没有患者因为不可接受的药物相关毒性而需要减少剂量或停止治疗。39例患者中有13例（33%）报告了不良事件。8例（21%）患者报告了短暂的轻度灼烧或瘙痒（1级），其中有3例患者的应用区域灼烧或瘙痒被认为与治疗有关，所有其他不良事件均与治疗无关；延长随访显示，没有继发性恶性肿瘤被认为与治疗有关。
疾病进展及治疗相关的生物标志物探索
免疫组化分析显示，NF-κB标志物在无反应患者中的阳性率高于有反应患者。至于JAK-STAT通路，无应答者（10例，71%）的pSTAT5阳性率高于有应答者（7例，41%）；3例患者存在CD30高表达，且均对吡美罗莫司治疗无应答。在治疗过程中，39例患者中有17例（44%）的耐药病灶接受了组织活检。尽管样本量较小，未发现显著差异，但值得注意的是，吡美莫司并没有像预期的那样消除NFAT核阳性（考虑到NFAT位于钙调神经磷酸酶通路的末端），反而增加了NFAT核阳性（应答者治疗前后：50% vs. 82%；无应答者治疗前后：72% vs. 80%）。此外，治疗期间应答者组织标本pSTAT3和pSTAT5表达为阴性的比例增加（pSTAT3：47% vs. 75%，pSTAT5：59% vs. 75%）。
对来自25名患者的35份样本进行基因测序，检测到与皮肤T细胞淋巴瘤相关的48个基因的体细胞突变。尽管斑块或斑块病变中肿瘤细胞的比例较低，但5个基因的突变被认为与肿瘤相关，分别为：DNMT3A、STAT3、KRAS、PIK3C2B和PLCG1。在对治疗有反应的患者中发现DNMT3A、KRAS和PIK3C2B基因突变，而在疾病稳定的患者中发现PLCG1基因突变。
研究讨论
PimTo-MF研究显示，1%吡美莫司乳膏对早期蕈样肉芽肿（IA-IIA期）治疗有效，总缓解率达到56%。大多数患者能从该治疗中获益，实现病情改善；部分患者表现出显著的临床反应。入组患者报告的中位缓解时间（8.6周）、缓解持续时间（19.1周）和无进展生存期（20.4周）均反映了局部吡美莫司实现快速持续的临床反应的潜在活性。PimTo-MF研究中，吡美莫司的耐受性与既往研究一致；且长期随访结果显示，局部吡美莫司似乎不会增加发展为侵袭性蕈样肉芽肿的风险，进一步确证了吡美莫司的安全性。
由于早期蕈样肉芽肿是一种惰性淋巴瘤，大多数患者接受了长期的多线治疗。基于PimTo-MF研究的积极结果，诸如吡美莫司之类的局部钙调磷酸酶抑制剂有望用于治疗早期蕈样肉芽肿，避免与类固醇相关的皮肤毒性或全身吸收的风险，减轻皮肤老化的风险，预防紫外线诱导的恶性肿瘤，减少与光疗相关的费用。
分子检测方面，PimTo-MF研究还探索了TCR–PLCG1钙调神经磷酸酶通路参与蕈样肉芽肿发病的具体机制和理论基础，涉及几种作用于TCR、PLCG1（NFAT和NF-κB）和JAK-STAT（pSTAT3和pSTAT5b）信号通路下游的转录因子的核表达。研究结果发现，对吡美莫司有反应的患者治疗前样本存在NFAT的激活，提示钙调神经磷酸酶导致的NFAT激活可能是蕈样肉芽肿发病的重要机制。值得注意的是，体外功能研究进一步证实，阻断钙调磷酸酶和使NFAT失活的特异性抑制剂能够减少皮肤T细胞淋巴瘤的细胞增殖、促进其凋亡。
无应答者（p65、p50、p52和pSTAT5免疫染色阳性）的免疫组化模式提示，NF-κB和JAK-STAT通路的激活可能在吡美莫司耐药中起作用。pSTAT5的失活可能与吡美莫司的临床反应有关，STAT5基因的干扰可能会降低皮肤T细胞淋巴瘤患者对局部钙调磷酸酶抑制剂的敏感性。
总的来说，抑制这一疾病相关的复杂通路可能需要针对TCR-PLCG1中的多个作用靶点，结合局部钙调神经磷酸酶抑制剂和JAK-STAT抑制剂可能是值得探索的联合治疗方案。但受限于较小的样本量，PimTo-MF研究的结论仍有待进一步验证；随访时间也有待进一步延长，以确认吡美莫司治疗的长期安全性。
Ortiz-Romero PL，Maroñas Jiménez L，Muniesa C，Estrach T，Servitje O，Fernández-de-Misa R，Gallardo F，Sanmartín O，Riveiro-Falkenbach E，García-Díaz N，Vega R，Lora D，Postigo C，Jiménez B，Sánchez-Beato M，Pedro Vaqué J，Rodríguez Peralto JL，de la Cámara AG，de la Cruz J，Piris Pinilla MÁ. Activity and safety of topical pimecrolimus in patients with early stage mycosis fungoides（PimTo-MF）：a single-arm，multicentre，phase 2 trial. Lancet Haematol. 2022 Jun；9（6）：e425-e433. doi：10.1016/S2352-3026（22）00107-7. PMID：35654076.
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