套细胞淋巴瘤（Mantle-cell lymphoma，MCL）是一种罕见且极具浸润性的非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的5%～7%。近日，哈佛医学院Dan Longo教授和内布拉斯加医学中心James Armitage教授（ASCO前主席）于《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一篇重磅综述“Mantle-cell lymphoma”，详细阐述了套细胞淋巴瘤的流行病学、病理学、病理生理学、疾病表现和治疗等内容。【肿瘤资讯】现特别整理，以飨读者。
套细胞淋巴瘤
MCL是一种呈弥漫性生长模式的小淋巴细胞淋巴瘤，其早期名称为中间淋巴细胞性淋巴瘤（intermediate lymphocytic lymphoma）和中心细胞性淋巴瘤（centrocytic lymphoma。当然，早期MCL常与小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma）相混淆或被命名为弥漫性小裂细胞淋巴瘤（diffuse small-cleaved-cell lymphoma），也曾被称为淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma）、弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large-Bcell lymphoma）或滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma）。
除典型的形态学表现外，MCL还具有特征性免疫表型（即CD5+、CD10-、Bcl-2+、Bcl-6-、CD20+）、t(11；14)(q13；q32)染色体易位和细胞周期蛋白D1的表达。1990年，t(11；14)被证实与中间淋巴细胞性淋巴瘤和中心细胞性淋巴瘤相关。1991年，Raffeld和Jaffe首次提出了“套细胞淋巴瘤”一词。
在治疗方面，MCL患者治疗的初步生存研究显示，环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)以及环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(CHOP)标准化疗的预后较差，中位生存期约为3年，罕见长期无病生存，但随着利妥昔单抗和该疾病特定方案的不断开发，患者生存期得以显著改善。
流行病学特征和风险因素
MCL约占所有淋巴瘤的5~7%，在北美和欧洲国家，其发生频率与非皮肤外周T细胞淋巴瘤相似。MCL患者的中位年龄为60~70岁，与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的中位年龄相似。然而，MCL有明显的性别差异，约70%的病例均为男性。
当前对发生MCL的风险因素的了解不及其他类型的非霍奇金淋巴瘤，其他淋巴瘤中比较重要的风险因素，有家族风险、免疫抑制、其他免疫疾病、化学和职业暴露以及感染因素等，但这些尚未被确定为MCL的易感因素，除家族史可能是例外。
病理学特征
一项仅使用形态学特征和免疫表型进行诊断的研究中，MCL的诊断可重复性为87%，与弥漫性大B细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤的诊断可重复性相同。
MCL的肿瘤细胞为小至中等大小的淋巴细胞，胞质少，染色质浓聚，核仁不明显，细胞核裂隙明显。MCL的生长模式包括弥漫性、结节状（与滤泡性淋巴瘤相比，结节更模糊且不太离散）、套区淋巴瘤伴套区扩张、原位套细胞瘤（典型细胞伴特征性t(11；14)易位，散布于外观正常的淋巴结的外套膜区）（图1）。
MCL的细胞学亚型包括典型套细胞淋巴瘤，类似原始细胞亚型（细胞大、染色质分散、有丝分裂率高）和多形细胞亚型[细胞大小不一（但许多细胞大）、染色质浅染、椭圆形不规则细胞核、核仁明显]（图1）。类似原始细胞和多形细胞变异型的自然史通常更具侵袭性。
图1 套细胞淋巴瘤的细胞学特征和生长模式显微照片
病理生理学和基因学特征
恶性细胞通常是具有克隆性重排免疫球蛋白基因（大部分未发生突变）的生发中心前B细胞。部分肿瘤有重链基因突变，提示生发中心后起源。重链基因的使用认为是偏态的而非随机，从而提出了一个问题，即淋巴瘤发生的初始事件是否是抗原驱动。例如，MCL中，λ轻链比κ轻链重排更常见；肿瘤细胞表面表达IgM和IgD，以及CD5，其特征与慢性淋巴细胞白血病相同；细胞CD10和Bcl-6呈阴性，通常不表达CD23。
几乎所有病例的肿瘤细胞均过表达细胞周期蛋白D1（一种驱动细胞从G1期进入S期的细胞周期调节蛋白）、SOX11（通常不在B细胞中表达的转录因子，它可影响与细胞存活相关的数种基因的表达）和Bcl-2（一种抗凋亡蛋白）。这些改变往往促进细胞存活和增殖，但细胞转化和获得自主增殖能力的精确机制尚未明确。表达Ki-67（细胞中具有多种功能的增殖活跃细胞的标志物）的肿瘤细胞比例在不同患者中有差异，并与侵袭性生物学特征相关（见下文）。
t(11;14)(q13;q32)易位常见，它使细胞周期蛋白D1受到免疫球蛋白重链基因的转录控制，免疫球蛋白重链基因在成熟外周B细胞中始终处于活性状态。据报道还有大量其他基因改变，其中最重要的是抑制增殖的基因发生功能缺失，如TP53、CDKN2A（编码p16，通常可抑制细胞周期蛋白D1）和ATM。在促进增殖的基因（如MYC和NOTCH）中也观察到功能增益。促进细胞增殖的一系列畸变影响了疾病的自然史和对治疗的反应（见下文）。
有少数MCL病例不表达细胞周期蛋白D1。相反，由于染色体异常易位，这些肿瘤通常表达细胞周期蛋白D2、D3或E。这些肿瘤通常也表达SOX11。细胞周期蛋白D1阴性套细胞淋巴瘤的自然史似乎与细胞周期蛋白D1阳性肿瘤并无不同。
临床表现和临床综合征
大多数MCL患者表现为非局限性、可触及的淋巴结肿大，伴或不伴全身症状。
约10%的患者存在局部淋巴结或结外病变，超过80%的患者在诊断时为III期或IV期，且通常累及骨髓。
约30%的患者出现发热、出汗或体重减轻，但疲劳的发生率更高。
大多数患者的ECOG体能状态评分为0或1。大约25%的患者出现大体积淋巴结肿大（肿块最大直径≥10 cm），不到一半的患者出现乳酸脱氢酶水平升高。中枢神经系统受累初次就诊时少见，但与非常短的生存期相关。
MCL有许多其他特征性表现，其中之一即循环淋巴瘤细胞，可与慢性淋巴细胞白血病混淆。这种可能的混淆应通过流式细胞术解决。慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤均为CD5 +，但MCL为CD20-bright，通常为CD23-和CD200-。慢性淋巴细胞白血病为CD20-dim、CD23 + 和CD200 +。免疫组化染色显示MCL的淋巴增强结合因子1(LEF1)为阴性，而慢性淋巴性白血病的LEF1为阳性。此外套细胞淋巴瘤FISH示t(11；14)而非del(11q)、12三体、del(13q)、del(17p)，它们是慢性淋巴细胞白血病的特征。
罕见惰性MCL患者通常表现为脾肿大、骨髓受累和循环淋巴瘤细胞，但无淋巴结病和全身症状（所谓的非淋巴结套细胞淋巴瘤）。这种MCL是罕见的，通常有免疫球蛋白重链可变突变，不表达SOX 11。它们通常具有惰性临床病程的特征，通常不需要立即治疗。但随着TP53突变获得或缺失，也可进展为需要治疗的有症状疾病或转为侵袭性淋巴瘤。
MCL的另一个不同寻常的表现是胃肠道淋巴瘤性息肉病。息肉可累及胃肠道的任何部分，从胃到结肠，但以远端回肠和结肠最常见。患者可表现为各种消化道症状，也可在内镜检查时偶然发现息肉。结肠镜或上消化道内镜检查发现广泛息肉，诊断需基于切除息肉的检查。当然即使没有淋巴瘤性息肉病，MCL也经常累及胃肠道，因此盲法活检样本有时呈阳性。
分期和预后指数
MCL采用Ann Arbor分期法或Lugano分期法进行分期。当纳入常规的正电子发射断层扫描(PET)时，至少80%的患者在诊断时已为III期或IV期。常规骨髓活检和胃肠道盲法活检可增加IV期患者的比例。在计划的治疗结束时，重新分期应包括在初始分期时进行的阳性检测结果和骨髓活检（如果最初未进行）。
国际预后指数(IPI)可预测MCL的结局。套细胞淋巴瘤国际预后指数(MIPI)和简化MIPI是专门为MCL而设计的。它们可预测结局，并将预后分为良好、中等或不良（表1）。这些指数有时用于治疗决策，也可用于对临床试验中的患者进行分层。随着MCL治疗方法的改进，现有的预后系统可能会不断进步。
极高危MCL的其他标记物包括类似原始细胞和多形细胞的细胞学模式，Ki-67指数大于30%和TP53突变或缺失。这些特征均与不良结局相关，通常被认为是强化治疗的适应症。Ki-67指数已与MIPI相结合，成为生物学MIPI。定量测定循环肿瘤DNA及其清除率，以及检测治疗后的可测量残留病变，可以识别出预后非常良好或不良的患者。
表1 套细胞淋巴瘤的预后指数
初始治疗
如前所述，出现脾肿大、骨髓受累和循环淋巴瘤细胞但无淋巴结病的患者通常无症状，往往无需立即治疗。此外，具有淋巴结表现但病变体积小且无症状的患者可以观察为主。一些报道描述了接受观察，但未接受初始治疗的MCL患者（即“观察等待”）。与接受初始治疗的患者相比，这些患者更年轻，并且有以下情况的可能性更低：疾病晚期、全身症状、乳酸脱氢酶水平升高、非典型形态学特征、Ki-67指数升高或IPI评分高。最初接受观察的患者总生存期较长，并且接受治疗后可能产生应答。
MCL患者通常可分为两组人群进行初始治疗。一组是较年轻、健康状况较好，适合接受自体骨髓移植巩固治疗的患者。另一组是不适合大剂量化疗和自体移植，而是接受标准化疗（接受或不接受利妥昔单抗维持治疗）的患者。
图2 套细胞淋巴瘤患者初始治疗流程
在进行自体骨髓移植前，用于诱导缓解的化疗方案的类型和强度差异很大。
来自美国国家综合癌症网络数据库的一项回顾性综述显示，单纯R-CHOP（CHOP+利妥昔单抗）的无进展生存率低于化疗+后续自体移植。然而，在R-CHOP+后续自体移植与更高强度初始治疗方案（如利妥昔单抗+超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松[R-hyper-CVAD]）+后续移植之间，结局并无差异。
美国西南肿瘤协作组（Southwest Oncology Group）报告称，与R-hyper-CVAD相比，利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗使患者达到同样深的初始缓解，并且在接受利妥昔单抗联合苯达莫司汀治疗的患者中，有更多可以采集移植所需的细胞。接受移植的两组患者的2年无进展生存率相当，均超过80%。接受R-hyper-CVAD治疗（与大剂量氨甲蝶呤和阿糖胞苷交替使用），但未接受移植的年轻患者的5年无进展生存率为57%，15年时明显趋平（30%）。
Nordic MCL2试验和来自欧洲套细胞淋巴瘤网络（European Mantle Cell Lymphoma Network）的一份报道表明，与R-CHOP方案相比，当初始化疗方案包含阿糖胞苷时，化疗+后续自体骨髓移植的结局较好。目前正在研究实现可测量残留病变的临床意义。
不适合接受大剂量化疗和自体骨髓移植的MCL患者的良好初始化疗方案一直是临床试验的焦点。
据报告，R-CHOP优于利妥昔单抗、氟达拉滨和环磷酰胺联合给药。长期随访（中位数，7.6年）证实了R-CHOP的优效性；后续对维持治疗进行的随机分组（利妥昔单抗或干扰素）表明利妥昔单抗具有优效性。在完全缓解率（53% vs. 42%）、完全缓解持续时间（42个月 vs. 18个月）和中位总生存期（90个月 vs. 55个月）方面，应用硼替佐米取代R-CHOP中的长春新碱优于R-CHOP。
欧洲套细胞淋巴瘤老年患者（European Mantle Cell Lymphoma Elderly）试验比较了用于维持治疗的利妥昔单抗与干扰素α。利妥昔单抗维持治疗使患者达到了更长的中位无进展生存期（利妥昔单抗5.4年 vs. 干扰素1.9年）和总生存期（9.8年 vs. 7.1年）。
最近的试验研究了将“无化疗”方案用于MCL的初始治疗。这个新词是出于公共关系方面的考虑而创造的，因为公众对化疗的想法集中在副作用上。事实上，这一说法含糊且不准确。“无化疗”方案中的药物也是化学药品和生物药品，但它们靶向的是DNA和有丝分裂纺锤体以外的细胞部位。这些药物均有毒性，但它们产生活性的剂量通常低于引起毒性的剂量。在一项研究中，38例患者接受了来那度胺+利妥昔单抗初始治疗。可评估患者的缓解率为92%，完全缓解率为64%。2年无进展生存率为85%，2年总生存率为97%。
研究者在美国50例患者中研究了伊布替尼和利妥昔单抗联合用药。共计71%的患者达到完全缓解，3年无进展生存率和总生存率分别为87%和94%。美国一项研究在28例患者中评估了维奈克拉、来那度胺和利妥昔单抗联合用药。完全缓解率为89%，71%的患者无可测量的残留病变。必须承认，对新药开展的这些先导性研究有许多只纳入了数量有限且经过严格选择的患者。
挽救治疗
对于多数MCL患者，初始治疗方案无法治愈，仍需要挽救治疗（图3)。在计划二线或后续治疗时，要考虑到这些患者的风险因素差异很大。
例如无症状复发的患者在一段时间内接受密切观察而非立即治疗可能效果良好。
制定治疗决策时需要考虑的其他因素包括组织学亚型（类似原始细胞亚型可能需要立即治疗），以及Ki-67表达和TP53状态（Ki-67高表达和TP53异常均与快速进展和不良预后相关）。
当然，患者的年龄、体能状态和合并症也可指导治疗决策。
此外，既往治疗的类型和疗效以及初始缓解的持久性，也可能影响后续治疗方案的选择。
图3 复发性套细胞淋巴瘤患者的挽救治疗流程
为MCL患者计划挽救治疗时，很重要的一点是考虑使用放疗。
MCL是所有非霍奇金淋巴瘤中对放疗最敏感的一种，任何治疗部位的缓解率（即使是低剂量放疗）均高于进一步化疗的预期缓解率。90%以上的患者可获得症状缓解，放疗部位的有效率为85～100%，CR率为60～70%。对于某些患者而言，有症状部位放疗是最有可能缓解症状的姑息疗法。罕见的局部复发患者应始终考虑放疗，然而对于大多数患者来说，MCL是一种全身疾病，长期控制仍需要全身治疗。
传统化疗方案（联合/不联合利妥昔单抗）曾是标准疗法。对于既往未接受过苯达莫司汀治疗的患者，当给予含苯达莫司汀的治疗方案时，ORR和CR率均≥50%，且结局优于含氟达拉滨方案。
利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和铂类联合治疗是一种非常有效的方案，一项研究在年龄66岁以下的患者中评估了上述方案，患者后续接受利妥昔单抗自体干细胞移植，并接受维持治疗或接受观察。中位50个月随访时，利妥昔单抗组和观察组的4年无事件生存率分别为79%和61%。
苯达莫司汀+利妥昔单抗与苯达莫司汀+利妥昔单抗+阿糖胞苷的比较，显示含阿糖胞苷方案具有优效性，CR率为91%，2年PFS率为87%；但半数患者发生3-4级毒性作用，尤其是血小板减少症。
多种新型靶向治疗在复发性或难治性MCL患者中有效。
包括BTK抑制剂（不可逆抑制剂：伊布替尼、泽布替尼和阿卡替尼；可逆抑制剂：pirtobrutinib）、来那度胺、硼替佐米、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司和依维莫司、PI3K抑制剂idelalisib和umbralisib和Bcl-2抑制剂维奈克拉。这些药物通常与利妥昔单抗或另一种抗CD20抗体联合用药。患者的缓解率相当高，联合用药时，完全缓解率通常≥50%。
一项研究在24例患者中研究了伊布替尼和维奈托克联合方案，其中大多数患者为复发性或难治性疾病，一半患者有TP53异常，大多数有高危预后评分；结果CR率为71%，67%的患者无可测量的残留病灶。
另一项研究在21例复发性或难治性疾病患者中评价了伊布替尼联合维奈托克，CR率为62%。最近一项来自欧洲的研究在58例患者中使用伊布替尼和硼替佐米作为诱导治疗，然后使用伊布替尼进行维持治疗；维持治疗期间缓解率增加至87%，中位缓解持续时间为22个月。
最近的另一项研究在73例患者中使用了来那度胺加利妥昔单抗，随后进行维持治疗，中位缓解持续时间为31个月。在一项研究的10年随访中，来那度胺联合利妥昔单抗，然后来那度胺维持治疗的10年PFS率和OS率分别为25%和36%。
自体和异基因造血干细胞移植均已用于复发性或难治性MCL患者。自体移植治疗相关死亡率较低，但复发率非常高（5年时为80-90%）。尽管异基因移植治疗相关死亡率和发病率较高，但可以使30%～50%的患者实现非常长期缓解，并且可能治愈疾病。遗憾的是，由于MCL大多发生于高龄患者，只有一部分患者适合接受异基因移植。
新型免疫疗法对许多癌症产生了重大影响，包括部分淋巴瘤，然而PD-1或PD-1配体抑制剂在套细胞淋巴瘤中的活性极低。
据报告，双特异性T细胞衔接系统glofitamab的ORR达81%，完全代谢缓解率为67%（即PET扫描变为阴性），但该疗法同时存在细胞因子释放综合征和神经毒性作用。
抗体-药物偶联物loncastuximab tesirine在19例患者中显示出活性，7例达到缓解，包括5例CR。
在一项纳入68例患者的研究中，CD19 CAR T细胞KTE-X19（brexucabtagene autoleucel，的缓解率为93%，CR率为67%，12个月时，估计PFS率为61%。观察到细胞因子释放综合征和神经毒性作用但均不具有致死性；但有2例患者死于感染。这种方案可能取代异基因移植作为挽救治疗，并可能成为极高危患者前期治疗的一部分，但前提在于既往治疗未引起重度淋巴细胞减少（会导致难以采集T细胞），长期随访显示其缓解持久。
预后和治愈的可能性
随着利妥昔单抗和其他新的治疗方法的应用，MCL患者的生存率有所改善。图4显示了在美国内布拉斯加淋巴瘤研究组淋巴瘤研究组中，引入利妥昔单抗前后MCL连续患者的总生存期。然而除了部分接受异基因骨髓移植的患者，MCL是否可治愈仍尚不确定。一项试验应用含大剂量阿糖胞苷的方案，后续实施自体移植，中位随访期为6.5年，一些患者的随访期达到10年，结果表明中位无事件生存期为7.4年，但接受治疗后9年时仍有患者复发。
另一项分析纳入1029例<65岁的患者，中位随访6.3年（最长17年），结果显示接受自体移植的患者的PFS和OS显著优于未接受自体移植的患者，但两条曲线均无明显平台期。尽管部分MCL患者在初次完全缓解后从未复发，但这毕竟是少数，也许检测可测量的残留病灶可以识别这些患者。
图4 套细胞淋巴瘤患者自确诊起的总生存率
未来方向
许多早期研究证明，多种药物具有令人印象深刻的抗肿瘤活性，这既创造了一个机会也带来了一个问题。机会是临床具备了根据作用机制设计合理联合用药方案的新能力。而难题涉及联合用药的广泛可能性。对于MCL，对不同作用机制药物联合给药的能力在很大程度上尚未进行探索。此外，许多最有前景的药物归不同的制药公司所有，鉴于疗效不足和新发毒性的风险，这些商业公司不愿相互合作，这已经干扰了该治疗领域的创新。
James O Armitage, Dan L Longo.Mantle-Cell Lymphoma.N Engl J Med . 2022 Jun 30;386(26):2495-2506. doi: 10.1056/NEJMra2202672.
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